quarta-feira, 30 de abril de 2008

Abordagem Diagnóstica Da Tosse Crônica Em Pacientes Não-Tabagistas

Abordagem diagnóstica da tosse crônica em pacientes não-tabagistas


Artigo original: Márcia Jacomelli; Rogério Souza; Wilson Leite Pedreira Júnior


Resumo

A tosse, como mecanismo fisiológico, tem fundamental importância na remoção das secreções respiratórias, constituindo, assim, um dos mecanismos de defesa pulmonar. No entanto, os quadros de tosse crônica constituem uma das principais causas de procura por assistência médica no mundo, o que ressalta o significado da correta identificação e tratamento dos fatores desencadeantes e/ou perpetuadores. Dentre os vários fatores relacionados aos quadros de tosse crônica, alguns assumem papel de relevada importância, tais como o refluxo gastroesofágico, a rinorréia posterior ou a asma, já que, isolada ou conjuntamente, constituem cerca de 95% das causas. O passo fundamental para o sucesso terapêutico nos quadros de tosse crônica é uma abordagem diagnóstica racional, que investigue a tosse crônica de maneira progressiva, permitindo, assim, a instituição do tratamento de forma mais custo-efetiva. Para isso, a proposta de um algoritmo a ser seguido serve como base para essa investigação inicial.

Tosse crônica

A tosse é o principal mecanismo fisiológico responsável pelo clearance de secreções das vias respiratórias. No entanto, quadros persistentes de tosse induzem a uma série de complicações, como mudanças no estilo de vida, sensação de esgotamento, insônia, rouquidão, cefaléia, dores musculares, sudorese excessiva, distúrbios urinários e até quadros de síncope, fazendo com que a tosse crônica seja a 5ª causa mais comum de procura de assistência médica no mundo, com prevalência que varia de 14 a 23% em adultos, não tabagistas. Uma grande variedade de doenças pode ser responsável por quadros de tosse, portanto a diferenciação inicial entre tosse aguda e crônica é importante, no estabelecimento das principais possibilidades diagnósticas, a serem abordadas. Apesar de controvérsias em relação ao tempo de duração dos sintomas, a maioria dos trabalhos define tosse crônica pela duração superior a três semanas. Experiências clínicas sugerem que na tosse aguda as causas mais comuns sejam: infecções de vias aéreas superiores (principalmente a rinossinusite viral ou resfriado comum), sinusites bacterianas, exacerbação de quadro alérgico, de asma ou de doença pulmonar obstrutiva crônica e pneumonia. Por outro lado, a tosse crônica é conseqüente, em 90 a 95% das vezes, a um ou mais dos componentes da tríade composta por: gotejamento pós-nasal, asma e refluxo gastroesofágico. Estudos prospectivos evidenciam a presença de apenas um fator causal em 38 a 82% das vezes e múltiplas causas em 18 a 62%. Palombini et al. relataram mais de um fator causal em 61,5% dos 78 casos estudados. Desse modo, de acordo com os resultados de estudos prospectivos, a tosse crônica está relacionada em aproximadamente 90 a 99,4% das vezes, a um dos fatores da tríade sintomática em pacientes não tabagistas, não usuários de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e com radiografia de tórax normal. Outras causas também relatadas na literatura seriam: bronquite crônica, bronquiectasias, carcinoma broncogênico, uso de medicamentos, doenças do parênquima pulmonar, doenças cardiovasculares, corpos estranhos de vias aéreas e colapso traqueobrônquico. Uma avaliação sistemática, levando em consideração o conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da tosse, as manifestações clínicas e laboratoriais, além das causas mais freqüentes, permite determinar o diagnóstico causal em 88 a 100% das vezes e alcançar o sucesso terapêutico em 84 a 98% dos casos. É importante salientar que o padrão ouro no diagnóstico da tosse crônica é a resposta satisfatória ao tratamento instituído. As causas principais de tosse crônica, que merecem atenção particular quanto à fisiopatologia e tratamento, são as seguintes:

Gotejamento pós-nasal (GPN) ou rinorréia posterior

É a causa mais freqüente de tosse crônica, segundo resultados de quatro estudos prospectivos, realizados a partir da década de 80. A história clínica e o exame físico contêm informações úteis na investigação diagnóstica. Os principais sintomas relatados são: sensação de "algo escorrendo na garganta", congestão nasal ou rinorréia. Uma minoria dos pacientes não apresenta sintomas. Ao exame físico podem-se destacar alterações inflamatórias da mucosa nasal (enantema, congestão ou áreas de palidez) e da faringe, com ou sem secreção. No entanto, de forma isolada, esses achados são insuficientes para caracterizar determinada doença em particular, sendo necessária a complementação com exame radiológico, endoscópico (nasofibroscopia) e, por fim, a avaliação de resposta frente à terapêutica instituída. As causas mais comuns de tosse secundária ao GPN são quadros de rinite alérgica sazonal ou perene, rinite vasomotora, rinite pós-viral, sinusites, rinite medicamentosa e rinites secundárias a agentes irritativos do ambiente. Dentro do espectro das doenças que cursam com gotejamento pós-nasal, as sinusites representam aproximadamente 30% das causas de tosse não produtiva e 60% das produtivas. A radiografia convencional tem aplicação clínica na investigação inicial de pacientes com suspeita de sinusite aguda, quando não for possível o diagnóstico baseado apenas nos sintomas clínicos, quando houver resposta insatisfatória ao tratamento ou nos casos de suspeita de comprometimento de estruturas adjacentes, assim como tem também maior utilidade na avaliação dos seios maxilares, esfenoidal e frontal. Podemos considerar sugestivos de sinusite os achados de: opacificação ou velamento do interior da cavidade paranasal, níveis hidroaéreos ou espessamento mucoso superior a 6 a 8mm (para crianças e adultos, respectivamente).

A radiografia convencional pode ser realizada nas seguintes incidências:

1) Waters ou mento-naso (avaliação preferencial dos seios maxilares),

2) Caldwell ou fronto-naso (para estudo dos seios frontais, etmoidais anteriores),

3) Hirtz ou submento-vértice (estudam-se os seios etmoidais posteriores e o esfenoidal),

4) Incidência em perfil, que permite a avaliação de todos os seios, especialmente o frontal e o esfenoidal, o assoalho e a parede posterior dos seios maxilares, as fossas nasais e, também, a rinofaringe.

A investigação radiológica deve ser interpretada à luz da história clínica, tendo-se em vista que anormalidades à radiografia convencional podem ser conseqüentes às inúmeras projeções ósseas sobre cada seio, sendo encontradas em grande parte de pacientes assintomáticos. A importância da correlação clínico-radiológica também foi documentada num estudo prospectivo em 31 pacientes saudáveis, com sintomas de resfriado comum, em que foi possível observar elevada freqüência de alterações do complexo ostio-meatal e das cavidades paranasais à tomografia computadorizada (TC), incluindo-se obstrução do infundíbulo etmoidal (por reação inflamatória da mucosa, congestão e espessamento de mucosa), em 77% dos casos, além de alterações de uma ou mais cavidades paranasais (seios maxilares – 87%; etmoidais – 65%; frontal – 32%; e esfenoidal – 39%), caracterizadas como material radiopaco, com densidade de líqüido no interior do seio e espessamento de mucosa. Nesse estudo, dos 14 pacientes que permaneceram em acompanhamento após 13 a 20 dias do quadro inicial, 11 (79%) apresentaram regressão espontânea dos achados sem tratamento específico para sinusite. Alguns autores referem a baixa sensibilidade da radiografia em relação à TC, às dificuldades técnicas ou de interpretação, ou ainda pela não realização das diferentes incidências que parecem ser complementares na análise das cavidades paranasais e dos diferentes componentes da via aérea superior. Um trabalho avaliando o valor do diagnóstico através da radiografia convencional, baseado na resposta satisfatória ao tratamento instituído para sinusite, realizado em pacientes com tosse crônica, mostrou que a radiografia de seios da face pode atingir valor preditivo positivo de 81% e negativo de 95%, nos pacientes com tosse crônica produtiva, e valores preditivos positivo e negativo de 57% e 100%, respectivamente, para os casos de tosse crônica não produtiva. A tomografia computadorizada com cortes coronais de 3 a 4mm é o método de escolha na avaliação crítica das cavidades paranasais, principalmente no que se refere ao complexo ostio-meatal e aos seios etmoidais, com sensibilidade superior à radiografia convencional. Deve ser utilizada principalmente nos casos de sinusite aguda complicada ou sinusite crônica, tendo grande importância a avaliação complementar pré-operatória. A endoscopia da cavidade nasal, da faringe e da laringe tem importância, em especial nos pacientes com sintomatologia crônica, na determinação de causas anatômicas, bem como da extensão das doenças que cursam com obstrução nasal, drenagem de secreções e outros processos inflamatórios. É complementar à TC e fundamental no planejamento terapêutico. Alguns autores sugerem que o tratamento para GPN deva ser instituído de acordo com a apresentação clínica e sintomatologia, deixando a investigação com exames complementares apenas para os casos refratários. No entanto, mesmo com todos os achados clínicos e de exames complementares, o padrão ouro de diagnóstico, estabelecendo-se a associação causal rinorréia posterior-tosse crônica, é a melhora sintomática frente ao tratamento instituído.

Asma, variante tussígena da asma e bronquite eosinofílica

A asma representa a segunda causa mais comum de tosse crônica. A história clínica, quando positiva (sibilos, dispnéia e sensação de aperto no peito, piora com beta-bloqueador), em associação à resposta terapêutica com b2-agonista, é fator determinante do diagnóstico. A obstrução variável ao fluxo aéreo caracteriza um quadro de asma brônquica. Pode ser avaliada através de variações nas medidas de VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) durante uma espirometria pré e pós-inalação com b2-agonista. São aceitas, como indicativas de resposta significativa a broncodilatadores, as seguintes variações do VEF1: iguais ou superiores a 7% em relação ao previsto e de pelo menos 200ml (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia) ou ainda de 12% em relação ao basal e também de pelo menos 200ml (American Thoracic Society). No entanto, sabe-se que alguns pacientes com obstrução grave ao fluxo aéreo não apresentam variações significativas nas medidas do VEF1 e que pacientes com a variante tussígena da asma também podem não apresentar essa variação. Medidas simples de pico de fluxo expiratório, em dois períodos diários, durante algumas semanas, podem ser utilizadas nesses casos, principalmente na monitorização da resposta ao tratamento. O teste de bronco-provocação com metacolina ou com histamina tem sensibilidade e valor preditivo negativo elevados, sendo mais utilizado para excluir o diagnóstico de asma. Alguns estudos prospectivos em tosse crônica referem valor preditivo negativo de aproximadamente 100%. Resultado falso-positivo foi relatado em até 22% dos casos. A SBPT, em publicação oficial para Testes de Função Pulmonar, enfatiza que o teste informa o estado da responsividade das vias aéreas e que resultados falso-positivos e falso-negativos podem ocorrer, devendo ser interpretados de acordo com os achados clínicos. A tosse crônica como sintoma isolado de asma pode ocorrer em 6,5 a 57% das vezes, sendo essa apresentação também conhecida como "variante tussígena da asma". A diferença entre essa apresentação e o quadro clássico de asma é que, além de ter a tosse isoladamente, o paciente não apresenta sinais de bronco-obstrução à história clínica ou exame físico, embora apresente alívio dos sintomas com b2-agonista. Apesar de o mecanismo responsável pela tosse nessa variante não estar totalmente definido, a caracterização funcional desses pacientes evidencia hiper-responsividade brônquica (HRB) à bronco-provocação com metacolina. Apenas 25 a 45% dos pacientes apresentam evolução para asma brônquica. Dentre as doenças cujas apresentações clínicas podem ser confundidas com o quadro de asma, a bronquite eosinofílica merece particular atenção, podendo apresentar-se com tosse crônica, aumento do número de eosinófilos e células metacromáticas no escarro, semelhante ao que ocorre na asma. No entanto, a ausência de obstrução variável ao fluxo aéreo, de hiper-responsividade das vias aéreas e de infiltrado mastocitário no músculo liso das vias aéreas permite a sua diferenciação com a asma. Um estudo realizado por Brightling et al., em 91 pacientes com tosse crônica, identificou a bronquite eosinofílica em 13% dos casos, com freqüência superior à do refluxo gastroesofágico (7,7%). A melhora clínica é possível com a utilização de corticosteróide por via oral ou inalatória. Mesmo em vigência de resultados positivos em quaisquer desses testes, a melhora sintomática após a utilização de b2-agonista é fator-chave do diagnóstico de asma como causa de tosse. A utilização de corticosteróide não pode ser assim considerada, tendo-se em vista que outras doenças como a bronquite crônica, a bronquite eosinofílica, a tosse pós-infecciosa e a rinite podem apresentar melhora sintomática evidente com esse tratamento.

Refluxo gastroesofágico

Corresponde à terceira causa mais freqüente de tosse crônica (6 a 10% dos casos). Apesar de o mecanismo fisiopatológico ainda não estar completamente esclarecido, algumas teorias propostas são:

– reflexo esôfago-traqueobrônquico,

– estímulos de ácidos e de enzimas à faringe e à laringe

– síndromes de aspiração pulmonar.

Ausência de sintomas dispépticos pode ocorrer em 50 a 75% dos casos. O exame contrastado do esôfago com bário pode ser normal. A endoscopia do esôfago pode ser um método inicial de investigação, tendo grande utilidade na graduação da esofagite. No entanto, a esofagoscopia normal não exclui a doença. A monitorização ambulatorial do pH esofágico em 24 horas tem sensibilidade e especificidade elevadas; porém, resultados falso-negativos podem ocorrer. Em dois trabalhos prospectivos para investigação de tosse crônica, a pHmetria de 24 horas atingiu um valor preditivo positivo variando entre 89 e 100% e valor preditivo negativo de aproximadamente 100%. A pHmetria tem importância em quantificar a exposição ácida ao esôfago e documentar a correlação temporal entre os sintomas clínicos e os eventos de refluxo. No entanto, só é possível estabelecer a relação causa-efeito através da resposta satisfatória ao tratamento. De modo sucinto, as principais indicações da pHmetria, segundo a American Gastroenterological Association (AGA), são:

– Documentar refluxo em pacientes com endoscopia normal, refratários a tratamento, ou que serão submetidos à cirurgia anti-refluxo, ou que apresentam dor torácica em investigação (após avaliação cardíaca).

– Avaliar recidiva de refluxo após o tratamento cirúrgico.

– Avaliar pacientes com manifestações de faringite, laringite ou tosse crônica, refratários ao tratamento anti-refluxo específico.

– Documentar a presença de refluxo em adultos com asma de início recente, quando houver suspeita de asma induzida por refluxo (no entanto, a pHmetria positiva não confirma a relação de causalidade).

– A pHmetria não tem indicação na avaliação de refluxo alcalino e da esofagite.

Sintomas de rouquidão, engasgos, espasmos, dores ou queimação na faringe, pigarro freqüente e globus faríngeo têm sido relatados. A laringoscopia direta permite detectar e graduar as alterações inflamatórias agudas ou crônicas, que comprometem, em geral, as estruturas mais posteriores da laringe:

– O terço posterior das pregas vocais

– As aritenóides

– Os espaços interaritenoídeo e retrocricoídeo

Essas alterações são caracterizadas por: edema, enantema, hipertrofia, espessamento de mucosa ou, ainda, a formação de granulomas de contato. São definidas como laringite posterior e têm sido objeto de muitos estudos nas últimas décadas, em especial correlação com os resultados da pHmetria de 24 horas. Alterações estruturais (cistos, nódulos e pólipos de pregas vocais) e funcionais (fendas, assimetrias) podem ser encontradas. No entanto, vale lembrar que, mesmo diante de um resultado positivo de refluxo por quaisquer desses métodos, a melhora sintomática frente ao tratamento anti-refluxo, nos pacientes com tosse crônica, é o que estabelece o diagnóstico causal.

Bronquite crônica (BC)

Apesar de ser definida pela presença de tosse produtiva na maioria dos dias, por um período de três meses pelo menos por dois anos consecutivos. Representa aproximadamente 5% das causas de procura de assistência médica por tosse crônica. Como a maioria dos pacientes com BC é tabagista, geralmente se atribui a causa da tosse ao cigarro ("tosse do cigarro").

Bronquiectasia

Tem sido considerada como causa de tosse crônica em aproximadamente 4% dos casos em estudos prospectivos. A história clínica é sugestiva pelo quadro de tosse com expectoração, podendo estar acompanhada de dispnéia. A ausculta pode revelar graus variados de crepitações, roncos e sibilos. A tomografia computadorizada de tórax tem sensibilidade que varia entre 60 e 100% e especificidade de 92 a 100%, no diagnóstico da bronquiectasia. A broncoscopia não tem utilidade no diagnóstico da bronquiectasia propriamente dita, podendo ser utilizada nos seguintes casos: na localização e na orientação terapêutica de pontos de sangramentos nesses pacientes, na investigação de infecções associadas, na pesquisa de imunoglobulinas, na investigação de corpos estranhos de vias aéreas (bronquiectasias localizadas). No estudo realizado por Palombini et al. em 78 pacientes com tosse crônica, as bronquiectasias corresponderam à 4ª causa mais comum (17,9%).

Carcinoma broncogênico

Os tumores centrais produzem tosse com freqüência de 70 a 90% no curso da doença. No entanto, apenas 0 a 2% dos pacientes procuram assistência médica por quadro de tosse, pelo fato de atribuí-la ao fator irritativo do cigarro. Por outro lado, a mudança no padrão da tosse, a persistência da tosse após quatro semanas da interrupção do tabagismo ou a presença de hemoptise são causa de preocupação e requerem investigação mais acurada, mesmo quando a radiografia convencional de tórax for normal. Na investigação do carcinoma broncogênico como causa de tosse crônica, a radiografia de tórax, o exame de escarro e a broncoscopia são métodos iniciais a serem considerados. A radiografia de tórax, apesar de ter valor preditivo positivo em torno de 36 a 38%, quando se apresenta normal em pacientes não fumantes, sem sinais de infiltrado novo ou alteração de um padrão anteriormente apresentado, reduz a possibilidade de diagnóstico de neoplasia de pulmão, dando lugar aos fatores da tríade anteriormente descrita, além de bronquite crônica e da bronquite eosinofílica. A broncoscopia pode ser utilizada na seqüência de investigação, quando houver dúvida diagnóstica da causa de tosse em pacientes de risco ou suspeita radiológica. É possível a análise endoscópica visual (lesão endobrônquica, tumores síncronos ou metastáticos) e a coleta de material para diagnóstico anatomopatológico. Apesar da sensibilidade bastante variável (22 a 77%) de acordo com os métodos de coleta, as amostras de escarro para citologia, obtidas através da expectoração espontânea ou induzida, podem ser alternativas para o diagnóstico de doenças pulmonares inflamatórias ou neoplásicas quando houver contra-indicações para a realização da broncoscopia ou outros procedimentos mais invasivos. É importante lembrar que pacientes com neoplasias de vias aéreas superiores (boca, faringe, laringe) podem apresentar contaminação do escarro por células neoplásicas.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)

Os inibidores da ECA têm sido apontados como causa de procura de assistência médica por tosse em 0 a 3% dos casos. O aparecimento da tosse pode ocorrer em horas a meses após a sua introdução, possivelmente explicado pelo acúmulo de substância P, bradicinina e prostaglandina que estimulam as fibras "C"na mucosa respiratória. O aparecimento de tosse tem sido relatado em aproximadamente 3 a 20% dos pacientes que utilizam essa medicação, não sendo dose-dependente e podendo ocorrer com qualquer tipo de IECA (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, benazepril, fonosipril e outros). A melhora, após a suspensão da droga, pode demorar até quatro semanas, sendo fator determinante do diagnóstico. Os inibidores de receptores da angiotensina II, mais especificamente inibidores de receptores tipo 1 (losartan, valsartan), pelo fato de não atuarem diretamente sobre a cininase (a enzima conversora da angiotensina), não induzem o acúmulo das cininas e, portanto,causam tosse em incidência muito inferior à dos inibidores da ECA, em estudos controlados.

Colapso traqueobrônquico

Tosse crônica de difícil controle, acompanhada por sensação de sufocamento, foi descrita em um grupo de pacientes estudado por Palombini et al., sendo a 5ª causa mais freqüente, cujo diagnóstico se fez através da visibilização do colapso expiratório das vias aéreas distais através da broncoscopia flexível.

Outras causas

Tosse pós-infecciosa, embora considerada mais freqüentemente como causa de tosse aguda, pode prolongar-se, sendo responsável por quadros de tosse crônica. Nesses casos, a história clínica é compatível e a radiografia de tórax é normal. Ocorre principalmente depois de surtos de Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Bordetella pertussis. Infecção viral também pode ser um "gatilho"para tosse após o curso de uma infecção de vias aéreas superiores. Processos inflamatórios persistentes da mucosa respiratória (rinite, traqueobronquite), hiper-reatividade brônquica ou complicações infecciosas, como a sinusite bacteriana, podem ser os mecanismos responsáveis pela manutenção da tosse nestes casos. Na ausência de infecção bacteriana, a melhora se faz espontaneamente ou com a utilização de corticosteróide. Tosse secundária à aspiração de conteúdo alimentar pode ocorrer em idosos, pacientes com doenças neuromusculares ou após um episódio de acidente vascular cerebral. Distúrbios de sensibilidade ou de motricidade nas regiões da faringe, laringe ou esôfago podem ser os principais responsáveis. Nesses casos, a tosse geralmente ocorre durante a alimentação. Mudanças na voz, perda ponderal ou pneumonias de repetição podem ocorrer. Estudos de deglutição, com video-fluoroscopia ou video-endoscopia flexível, têm utilidade no diagnóstico das causas anatômicas e funcionais, bem como na documentação dos episódios de aspiração. A tosse pode acompanhar quadros de dispnéia progressiva, na insuficiência ventricular esquerda, ou de hemoptise, derrame pleural, dispnéia e dor torácica, na embolia pulmonar. A história clínica e o exame físico são fundamentais na investigação diagnóstica. Sintomas de dispnéia também se sobrepõem à tosse nos pacientes com doenças intersticiais e, dessa maneira, não tem sido relatada como causa de procura de assistência médica por tosse isoladamente. Compressão extrínseca da via aérea, por tumor ou malformação arteriovenosa pode ser causa menos freqüente de tosse. Causas menos freqüentes de tosse, como aquela secundária à irritação do nervo de Arnold (ramo auricular o nervo vago), responsável por uma parte da sensibilidade do conduto auditivo externo, tem sido relatada com importância, na verdade, por se tratar da facilidade de diagnóstico com o simples exame físico (otoscopia) frente à suspeita clínica (visibilização de corpos estranhos ou impactação de cerúmen no interior do conduto auditivo). A tosse de natureza psicogênica deve ser considerada em último caso, sendo rara em adultos.

Tosse crônica em crianças

Corresponde a 2 a 3% dos casos de procura de serviços médicos por quadros de tosse crônica. Asma (39%), sinusites (23%) e refluxo gastroesofágico (15%) são as causas mais freqüentes. Causas menos comuns de tosse crônica, como artéria inominada aberrante, malformação cardíaca, corpo estranho de via aérea e síndromes aspirativas, devem ser consideradas. Tosse pós-infecciosa em crianças parece estar relacionada mais freqüentemente aos vírus (sincicial respiratório e parainfluenza), ao Mycoplasma pneumoniae, à Chlamydia pneumoniae e à Bordetella pertussis. Dessa maneira, utilizando um algoritmo de investigação baseado no conhecimento da história, do exame físico, das causas mais freqüentes e complementados por exames específicos para as prováveis causas, é possível diagnosticar a etiologia da tosse crônica em quase 100% das vezes, possibilitando uma resposta satisfatória ao tratamento entre 86 e 98% dos casos. A rinorréia posterior, a asma e o refluxo gastroesofágico correspondem às causas mais freqüentes em pacientes saudáveis, não tabagistas, não usuários de inibidores da ECA, com radiografia de tórax normal. No entanto, o padrão ouro no diagnóstico final é a resposta satisfatória à terapêutica instituída.


Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho

BC – Bronquite crônica
GPN – Gotejamento pós-nasal
HRB – Hiperresponsividade brônquica
IECA – Inibidor da enzima conversora da angiotensina
TC – Tomografia computadorizada
VEF1 – Volume expiratório forçado no primeiro segundo



Próximo artigo: O uso da melatonina na regulação do sono (01/05/2008)

sexta-feira, 25 de abril de 2008

Efeitos Da Suplementação Oral De L-carnitina Em Pacientes Com DPOC

Efeitos da suplementação oral de L-carnitina associada ao treinamento físico na tolerância ao exercício de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica


Artigo original: Audrey Borghi Silva; Valéria Amorim Pires Di Lorenzo; Maurício Jamami; Luciana Maria Malosá Sampaio; Aureluce Demonte; Leonardo Cardello; Dirceu Costa


Resumo

Introdução: Pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica apresentam redução da tolerância ao exercício físico, principalmente devido à limitação ventilatória. A L-carnitina tem sido utilizada com o objetivo de melhorar a capacidade aeróbia de pacientes com doenças crônicas, porém não existem estudos em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica.

Objetivo: Avaliar a influência da suplementação de L-carnitina, associada ao treinamento físico por seis semanas, três vezes por semana em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica.

Método: A amostra foi constituída de 30 pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (69 ± 7 anos) com volume expiratório forçado no primeiro segundo < 65% do previsto, dividida em três grupos de 10 pacientes: grupo 1 com treinamento físico e suplementação com 2g/dia de L-carnitina, grupo 2 que recebeu treinamento físico e placebo e grupo 3 que não foi submetido a treinamento físico e recebeu 2g/dia de L-carnitina. Os pacientes foram submetidos à avaliação espirométrica, a teste de caminhada de seis minutos e à mensuração dos níveis plasmáticos de carnitina livre no início e no final do estudo.

Resultados: Foi constatado aumento significativo (p < 0,05) da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos somente nos pacientes dos dois primeiros grupos (de 421 ± 100 para 508 ± 80,7 e de 496 ± 78,7 para 526 ± 64,3 respectivamente). Além disso, com intensidade de exercício semelhante, a subida da freqüência cardíaca foi menor no grupo 1 quando comparado com o grupo 2. As variáveis espirométricas, a saturação da oxi-hemoglobina e a dispnéia não se alteraram em nenhum dos grupos estudados. Os valores de L-carnitina livre no plasma aumentaram somente nos pacientes do terceiro grupo (59,2 ± 13,8 para 102,3 ± 15,32mmol/L).

Conclusão: A L-carnitina associada ao treinamento físico pode proporcionar maior tolerância ao exercício em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.

Introdução

A intolerância ao esforço físico é uma conseqüência dos danos causados pela doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), principalmente em função da diminuição da capacidade ventilatória associada ao aumento da demanda. Os programas de treinamento físico nos programas de reabilitação pulmonar (RP) têm como um de seus objetivos melhorar a tolerância ao esforço físico, reduzindo os sintomas de dispnéia, aumentando a distância percorrida no teste de caminhada e a tolerância a cargas superiores de trabalho. A capacidade ventilatória reduzida provoca alterações adaptativas do sistema muscular esquelético, reduzindo a capacidade física dos pacientes. A disfunção muscular esquelética é um fator que contribui para a intolerância ao exercício físico. O processo envolve alterações adaptativas, como a redução da capilaridade e do número de enzimas oxidativas, reduzindo com isso a capacidade aeróbia. Além disso, a limitação física da DPOC pode estar associada à disfunção do ventrículo direito. Mahler et al., em estudo de monitorização hemodinâmica, demonstraram que durante o exercício físico, a hipertensão pulmonar é um fator limitante, que leva à interrupção do esforço em pacientes com doença avançada. A fração de ejeção do ventrículo direito de pacientes com DPOC pode estar reduzida no exercício, seja pela hipertensão pulmonar ou pela hiperinsuflação dinâmica. Como conseqüência, haveria redução do fluxo sangüíneo para os músculos exercitados, acentuando-se a acidose lática, que determina a interrupção do esforço, o que dificulta o processo de reabilitação. A L-carnitina é um suplemento que vem sendo investigado com o intuito de melhorar a performance aeróbia em doenças crônicas. Esse composto é constituinte natural do organismo, adquirido através da ingesta protéica animal, podendo ser sintetizado no fígado, rins e cérebro. Seus níveis teciduais são influenciados por fatores como desnutrição, idade, sexo e algumas patologias. Como suplemento, a L-carnitina vem sendo utilizada com efeitos comprovadamente positivos, com o intuito de realçar a performance aeróbia, provavelmente devido à facilitação da entrada dos ácidos graxos para o interior da mitocôndria, servindo de substrato energético para a beta-oxidação. Alguns estudos demonstraram que a L-carnitina poderia retardar a fadiga muscular e as dores causadas pelo esforço físico excessivo. Estudos recentes, em que se suplementou L-carnitina cronicamente a pacientes com insuficiência cardíaca, evidenciaram melhora significativa da tolerância aos esforços físicos e dos parâmetros fisiológicos desses pacientes. Na doença arterial periférica, a L-carnitina aumentou a tolerância ao exercício físico durante o teste de caminhada de seis minutos e melhorou a força muscular de membros inferiores. Apesar dos resultados encorajadores obtidos em diversas condições clínicas, os autores desconhecem qualquer avaliação prévia dos efeitos da L-carnitina sobre a capacidade de esforço de pacientes com DPOC. O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia da suplementação de L-carnitina, associada ao treinamento físico supervisionado, na tolerância ao exercício de pacientes com DPOC estável.

Método

Amostra

Foram considerados para inclusão neste estudo os pacientes com diagnóstico clínico de DPOC, apresentando volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) < 65% do previsto, clinicamente estáveis, com idade superior a 50 anos e sedentários. De 40 pacientes de ambos os sexos, com diagnóstico de DPOC, avaliados em nosso serviço, 30 foram incluídos neste estudo. Dez pacientes foram excluídos por apresentar instabilidade do quadro respiratório, cardiopatias graves ou problemas ortopédicos que impediam o treinamento físico. Em atendimento à Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde (CNS), receberam o tratamento experimental os pacientes que deram seu consentimento, mediante as explicações dos objetivos do trabalho. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em seres humanos de nossa instituição. A amostra foi separada aleatoriamente em três grupos: grupo 1 (G1, n = 10), que recebeu suplementação de 2g/dia de L-carnitina, ingerida em duas doses diárias, e que realizou um programa de treinamento físico (TF); grupo 2 (G2, n = 10), que recebeu placebo e também realizou TF; e grupo 3 (G3, n = 10), que recebeu suplementação por seis semanas com L-carnitina, mas não TF. A L-carnitina foi administrada em flaconetes contendo 1g. O placebo apresentava coloração e gosto similar e estava contido em frasco idêntico ao da L-carnitina. Anteriormente ao uso, foi avaliada a concentração de um dos flaconetes por método enzimático, em que foram constatadas concentrações similares às do rótulo. Embora os pacientes desconhecessem se a substância ingerida constituía-se de placebo ou de L-carnitina, esta informação era de domínio do investigador responsável pela realização das medidas funcionais.

Mensurações

Espirometria: Após as medidas de altura e peso realizou-se a espirometria com um espirômetro da marca Vitalograph modelo Hand Held 2021 (Ennis, Irlanda). Durante os testes, em uma sala climatizada, os pacientes permaneceram sentados e realizaram as manobras de capacidade vital lenta (CVL), capacidade vital forçada (CVF) e ventilação voluntária máxima (VVM). Os procedimentos técnicos foram realizados e os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade foram estabelecidos segundo as normas recomendadas pela American Thoracic Society (ATS). Os valores de referência utilizados foram os de Knudson et al. Foram obtidas três curvas expiratórias forçadas tecnicamente aceitáveis para medidas da CVF e do VEF1, e a VVM foi obtida diretamente durante as três manobras de expiração máxima durante 15s. Os resultados obtidos foram expressos em condições de temperatura e pressão. Os distúrbios ventilatórios foram classificados em leve, moderado e grave, segundo o consenso brasileiro de espirometria. Teste de caminhada de seis minutos (TC6): O TC6 foi realizado em um corredor plano de 28 metros de comprimento. Os pacientes foram monitorados durante todo o teste através de um oxímetro de pulso portátil (Nonim 8500A, Plymouth, Mn, EUA). Os pacientes foram questionados quanto à dispnéia no início e no final do teste, através da escala de percepção de esforço de Borg CR10 (Category Ratio 10), no qual zero foi considerado como nenhuma falta de ar e 10 como muito, muito intensa. Visando evitar a interferência da aprendizagem no teste, e procurando garantir maior fidedignidade nos resultados, foram realizados dois TC6 no pré-tratamento. Estes foram realizados em dias alternados, sendo que o maior valor foi utilizado para a análise estatística dos dados. O examinador orientava e incentivava os pacientes no início e no decorrer do teste a caminhar o mais rápido possível; o encorajamento foi padronizado. Os valores de saturação da oxi-hemoglobina (SaO2) foram monitorados durante o TC6, bem como a escala de Borg, que foi aplicada no início e no término do teste. Para a análise dos dados, foi utilizado o delta de variação entre a distância final e a inicial (pós–pré/pré)x100 da distância percorrida entre os três grupos. Análise da L-carnitina livre no plasma: Foram coletadas amostras de 5ml de sangue no início e no término do experimento para a determinação da L-carnitina livre no plasma. O sangue foi imediatamente centrifugado a 2.500rpm e armazenado em freezer a 80°C. As amostras foram estocadas e analisadas em duplicata. A determinação da L-carnitina no soro foi realizada pelo método enzimático, em um espectrofotômetro UV Ultrospec C100 da marca Pharmacia (Cambridge, Inglaterra). Treinamento físico: Os pacientes do G1 e G2 foram submetidos a um programa de treinamento físico (TF) que consistiu de sessões de 10 minutos de exercícios de alongamento de tronco, membros superiores e inferiores, e exercícios de caminhada de 30 minutos na esteira rolante, com velocidade de treinamento em 80% da máxima obtida num teste de esforço em esteira, com incrementos de 0,5km/h a cada dois minutos e inclinação constante em 3%, até a exaustão. Além disso, foram realizados exercícios ativos livres de membros inferiores e superiores com auxílio de bastão, nas posições de pé, sentado, deitado, em decúbito dorsal e, ao final, exercícios de relaxamento. Este programa de treinamento teve duração de uma hora, sendo realizado três vezes por semana, em dias alternados, durante seis semanas consecutivas. Cada sessão de TF, quando necessário, era precedida de inaloterapia e higiene brônquica. O grupo G3 (grupo controle) foi acompanhado semanalmente e recebeu somente inalações ou técnicas desobstrutivas, de acordo com a necessidade de cada paciente. A freqüência cardíaca (FC) foi monitorada continuamente a cada sessão nos grupos treinados e a carga foi aumentada semanalmente. Análise estatística: Para a análise dos dados foi utilizado o teste t pareado de Student, para comparar os dados obtidos de cada grupo do pré para o pós-tratamento. Para análise da FC média, do delta de variação da FC e da velocidade entre os grupos treinados, utilizou-se a análise de Mann-Withney. A ANOVA foi utilizada para detectar diferenças entre os grupos, pois os dados apresentaram distribuição normal e variância equivalentes. Quando foi detectada diferença significativa aplicou-se o teste de Duncan post hoc com o objetivo de ordenar as variáveis. Foi avaliado também através da ANOVA o delta de variação entre os valores finais e iniciais (pós–pré/pré)x100. A probabilidade estatística adotada foi de p < 0,05.

Resultados

Não foram encontradas diferenças entre os grupos. Na avaliação espirométrica inicial, similarmente em cada grupo, dois pacientes apresentaram grau de obstrução leve; quatro grau moderado; e quatro, grave. Não foram constatadas variações estatisticamente significativas entre a CVF, o VEF1 e o VVM do pré e do pós-tratamento. Não foram relatados efeitos adversos com o uso da L-carnitina ou placebo nos três grupos de pacientes avaliados. Com relação à distância percorrida no TC6, não foram constatadas diferenças significativas entre os grupos quando comparados os valores obtidos nas avaliações iniciais. No entanto, foram observados aumentos significativos (p < 0,05%) da distância percorrida pelos pacientes do G1 (de 421 ± 100 para 508 ± 80,7 metros) e pelos pacientes do G2 (496 ± 78,7 para 526 ± 64,3 metros). Os pacientes do G3 não apresentaram aumentos significativos da distância percorrida no TC6 na reavaliação (Tabela 2). No G1, 80% dos pacientes tiveram aumento maior que o valor considerado como clinicamente significativo (54m). Esse aumento foi constatado em 40% dos pacientes do G2 e 30% do G3. A Figura 1 ilustra o delta de variação da distância percorrida no TC6 entre a situação pré e pós-tratamento para os três grupos estudados. Observa-se maior ganho na distância percorrida pós-tratamento (p < 0,05) no grupo 1, onde, pela ordenação dos dados (teste de Duncan), G1 < G2 = G3.

Discussão

O presente estudo avaliou os efeitos de um programa de treinamento físico supervisionado, associado ou não à suplementação de L-carnitina, na tolerância ao exercício (teste da caminhada de seis minutos) de pacientes com DPOC. Pode-se observar que a suplementação de L-carnitina associada ao treinamento físico promoveu melhora do desempenho no teste de caminhada de seis minutos e atenuação da FC. Além disso, foram observados aumentos dos níveis de L-carnitina no plasma dos pacientes que receberam a suplementação e não realizaram o TF. Com relação aos testes de avaliação do estado funcional aplicados durante um programa de treinamento físico, o TC6 tem-se mostrado, em vários estudos, reprodutível, de fácil execução, podendo ser utilizado para avaliar a tolerância ao exercício físico em pacientes com DPOC após um programa de TF supervisionado. De acordo com nossos resultados, houve, nos grupos treinados, aumento significativo da distância percorrida. Entretanto, os pacientes que receberam o TF e suplementação com L-carnitina apresentaram maior ganho na distância percorrida, quando comparados com os demais. A literatura tem demonstrado que os programas de TF podem aumentar a tolerância ao exercício em pacientes com DPOC, até mesmo em programas curtos. Entretanto, poucos estudos têm associado os efeitos da suplementação de compostos com o treinamento físico evidenciando resultados positivos na performance. Sridhar et al., por exemplo, fizeram suplementação em um grupo de pacientes com DPOC em programa de reabilitação pulmonar com aumento do aporte nutricional por quatro meses, porém, não obtiveram melhora significativa nas medidas antropométricas, na função pulmonar, na força muscular respiratória e no consumo máximo de oxigênio. A administração de anabólico-esteróides aos pacientes desnutridos (com o intuito de aumentar a massa magra), também tem sido objeto de estudo. Contudo, a capacidade ao exercício não se alterou. A suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada, por um período de três meses, aumentou significativamente o peso corpóreo e a força muscular respiratória. A suplementação nutricional tem sido bastante investigada, principalmente nos pacientes com DPOC depletados, porém, segundo Ferreira et al., ainda permanecem dúvidas quanto à eficácia desse suporte na melhora das medidas antropométricas e da capacidade funcional ao exercício em pacientes com DPOC estáveis. Para Schols e Wouters, estudos adicionais devem ser realizados para investigar se uma resposta anabólica é realçada, pela modulação do metabolismo celular do músculo, pelos chamados "nutrientes bioativos” envolvidos na energia muscular, como a creatina, a carnitina, os antioxidantes e os aminoácidos. Embora o incremento de velocidade tenha sido similar, no decorrer do estudo em ambos os grupos treinados (G1 e G2), foi observado que somente o G1 apresentou maior atenuação da FC durante as sessões de TF em esteira. Esses resultados sugerem que os pacientes do G1 podem ter apresentado menor sobrecarga do sistema cardiovascular, com aumento do tempo de teste e aumento da velocidade de trabalho, pois, como já discutido, parece ter havido um efeito benéfico da suplementação de L-carnitina associada ao TF no desempenho aeróbio dos pacientes do G1. Além disso, outra provável hipótese para tal resultado é que pode ter ocorrido incremento do metabolismo oxidativo muscular, já que a atenuação da FC pode estar relacionada à melhor extração periférica de oxigênio. Estudos prévios já detectaram efeitos, potencialmente positivos, sobre o sistema cardiovascular, em pacientes com doenças crônicas somente com a suplementação nutricional. Alguns autores demonstraram que a suplementação de L-carnitina isolada aumentou a performance física de pacientes com doenças cardiovasculares. Em nosso estudo foi observado que, quando comparados os três grupos quanto ao desempenho no TC6, o G2 e o G3 foram similares, sugerindo que a suplementação isolada pode resultar em melhora da performance em pacientes com DPOC. Apesar de ter havido certa concordância com os dados da literatura, esses resultados devem ser vistos com cautela, pois o ganho obtido no G2 e no G3 foi muito pequeno quando comparado com o obtido no G1. Foram constatados, no presente estudo, aumentos dos níveis de L-carnitina livre no plasma somente para o G3 (suplementação isolada), enquanto que no G1 os valores não se alteraram. Esses resultados foram observados previamente por Heinonen: provavelmente, o TF levou à maior atuação da L-carnitina como transportadora de ácidos graxos, para servirem de substrato energético. Alguns estudos observaram que no exercício crônico, os níveis de carnitina muscular aumentaram, porém no plasma, esses valores diminuíram. Provavelmente, os níveis de L-carnitina não se elevaram nos pacientes do G1 pelo treinamento aeróbio imposto cronicamente, o que possibilitou maior utilização da L-carnitina como transportadora, melhorando o metabolismo aeróbio. Outra provável explicação para tal resultado é a de que a L-carnitina livre, tenha sido integrada ao músculo esquelético ou cardíaco, resultando na melhora da performance final, ainda que em nosso estudo não tenha sido determinada a L-carnitina muscular. Não detectamos alterações significativas do VEF1, da CVF e do VVM em nenhum dos grupos estudados. Esses achados foram verificados na literatura em pacientes submetidos somente ao TF. No entanto, Vogiatzis et al. compararam pacientes com DPOC com grau de obstrução leve, moderada e grave submetidos a um programa de RP por 12 semanas, e constataram aumentos significativos do VEF1 e da CVF. Segundo esses autores, os aumentos obtidos nos valores espirométricos constituíram melhora clínica, a qual foi acompanhada de uso mais adequado da medicação inalatória. Com relação à SaO2 e à dispnéia, neste estudo não foram observadas alterações do pré para o pós-TF em nenhum dos grupos estudados. Alguns estudos também observaram que não houve alterações da SaO2, quando realizados somente exercícios de alta intensidade em pacientes com DPOC. Quanto aos valores obtidos para a dispnéia, avaliada pela escala de Borg, Berry et al. também não detectaram melhora deste sintoma após um programa de 12 semanas, embora outros investigadores tenham observado resultados positivos de melhora da dispnéia após um programa de TF. Algumas limitações, tais como a não-administração duplo-cego da L-carnitina ou placebo, assim como o tamanho da amostra e a falta de dados fisiológicos mais complexos, sugerem a necessidade de novos estudos. Todavia, nossos resultados preliminares mostram que essa estratégia nutricional pode ter um papel adjuvante na reabilitação pulmonar dos pacientes com DPOC.

Agradecimentos

À Profª Regina Vendramini e à Profª Dra. Heloisa Sobreiro Selistre, pelas orientações quanto às coletas e armazenamento do material biológico; ao Prof. Dr. Jorge Oishi, pelas orientações na análise estatística; à Sintofarma, pelo fornecimento de parte da L-carnitina; e à FAPESP (proc. 00/00311-6), pelo suporte financeiro.


Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho

ATS – American Toracic Society
CV – Capacidade vital
CVF – Capacidade vital forçada
CVL – Capacidade vital lenta
DPOC – Doença pulmonar obstrutiva crônica
FC – Freqüência cardíaca
IMC – Índice de massa corpórea
RP – Reabilitação pulmonar
SaO2 – Saturação de oxigênio
TC6 – Teste de caminhada de 6 minutos
TF – Treinamento físico
VEF1 – Volume expiratório forçado no 1º segundo
VVM – Ventilação voluntária máxima


Próximo artigo: Abordagem diagnóstica da tosse crônica em pacientes não-tabagistas (30/04/2008)

terça-feira, 22 de abril de 2008

Ácidos Graxos Ômega-3

Ácidos Graxos Ômega-3


Artigo original: Centro Médico da Universidade de Maryland



Introdução

Ácidos graxos ômega-3 são considerados essenciais para a saúde humana, mas que não podem ser fabricados pelo organismo. Por esta razão, o ômega-3 deve ser obtido por intermédio da alimentação e pode ser encontrado nos peixes, tais como salmão, atum, e outras vidas marinhas, como as algas e krill, certas plantas, e óleo de nozes. São conhecidos como ácidos graxos polinsaturados (PUFAs). O ômega-3 tem função primordial no funcionamento do cérebro bem como no crescimento e desenvolvimento. O American Heart Association recomenda dieta de peixe (particularmente peixes como sardinhas, truta, atum e salmão) pelo menos duas vezes por semana. Aconselha-se que mulheres grávidas e mães, crianças jovens, e mulheres que poderiam engravidar não consumam vários tipos de peixes, incluindo peixe-espada, e tubarão. Essas pessoas deveriam também limitar o consumo de outros peixes incluindo atum, e salmão. Elas podem ingerir ácidos graxos na qualidade de suplementos dietéticos produzidos por laboratórios que sejam certificados como livres de mercúrio. Existem três tipos principais de ácidos graxos ômega-3 que devem ser ingeridos durante a alimentação e que são utilizados pelo organismo: ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentenóico (EPA), e ácido docosahexenóico (DHA). Uma vez ingeridos, o organismo converte ALA em EPA e DHA, que são os dois tipos de ômega-3 mais bem assimiláveis. Extensas pesquisas indicam que esses ácidos graxos reduzem a inflamação e auxiliam a prevenir os fatores de risco associados com as doenças crônicas tais como o câncer, as doenças do coração e a artrite. Os ácido graxos essenciais estão altamente concentrados no cérebro e parecem ser particularmente importantes nas funções cognitivas e comportamentais (memória e capacidade). De fato, crianças que não dispõem de ômega-3 suficientes de suas mães durante a gravidez estão em risco de desenvolver problemas de visão e nervoso. Sintomas da deficiência de ômega-3 incluem extremo cansaço, memória deficiente, pele seca, problemas do coração, variações do humor ou depressão, e circulação ineficiente. É importante manter na dieta um balanço apropriado de ômega-3 e ômega-6 (um outro ácido graxo essencial), pois essas duas substâncias trabalham juntas a fim de promover a saúde. Ômega-3 ajuda a reduzir a inflamação, e a maioria dos ácidos graxos ômega-6 tendem a promover a inflamação. Um desequilíbrio desses ácidos contribui para o desenvolvimento de doenças enquanto o balanço apropriado ajuda a manter e até mesmo promover a saúde. Uma dieta saudável deveria consistir aproximadamente de 2 a 4 vezes mais ômega-6 do que ômega-3. A dieta típica do norte-americano contém de 14 a 25 vezes mais ômega-6 do que ômega-3, e muitos pesquisadores acreditam que este desequilíbrio é um fator significativo no aumento dos casos de desordens inflamatórias da população nos Estados Unidos. Em contrapartida, a dieta do Mediterrâneo consiste de um balanço bem mais saudável, e alguns estudos mostraram que as pessoas adeptas desta dieta estão menos suscetíveis a desenvolver doenças do coração. Ela contém um outro ácido graxo, o ácido ômega-9, que se acredita atuar na redução dos riscos associados ao câncer e doenças cardíacas. A dieta do Mediterrâneo não inclui muita carne (que é rica em ômega-6) e enfatiza os alimentos ricos em ômega-3, incluindo grãos integrais, frutas frescas e vegetais, peixe, óleo de oliva, alho, bem como um moderado consumo de vinho.

Usos

Estudos clínicos sugerem que ácidos graxos ômega-3 podem ser úteis no tratamento de uma variedade de condições de saúde. A evidência é mais forte para as doenças do coração e problemas que contribuem para as doenças do coração, mas a gama de usos para o ômega-3 inclui:

Colesterol alto

Aqueles que seguem a dieta do Mediterrâneo tendem a ter níveis mais altos de lipoproteínas de alta densidade (HDL ou "colesterol bom"). Similares àqueles que seguem a dieta do Mediterrâneo, os Esquimós, que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 advindos dos peixes, eles também têm o colesterol HDL mais alto e os triglicérides (material gorduroso que circula no sangue) reduzidos. Além disso, suplementos contendo ácido eicosapentenóico (EPA) e ácido docosahexenóico (DHA) têm sido relacionados em vários estudos clínicos como redutores das lipoproteínas de baixa densidade (LDL ou "mau colesterol") e dos níveis de triglicérides.

Hipertensão

Estudos clínicos sugerem que dietas ou suplementos ricos em ácidos graxos ômega-3 baixam significantemente a pressão arterial em indivíduos com hipertensão. Uma análise de 17 estudos clínicos, usando suplementos com óleo de peixe, observou que uma dosagem de 3 gramas ou mais diariamente pode produzir uma redução significante na pressão arterial em indivíduos com hipertensão não tratada.

Doenças do coração

Uma das melhores maneiras para ajudar a prevenir doenças do coração é adotar uma dieta reduzida em gorduras e substituir alimentos ricos em gorduras saturadas e "trans" por aqueles ricos em gorduras monoinsaturadas ou polinsaturadas (incluindo ácidos graxos ômega-3). Evidências clínicas sugerem que EPA e DHA encontrados em óleo de peixe reduzem os riscos de doenças do coração incluindo colesterol alto e pressão alta. Existe também, forte evidência, que essas substâncias podem ajudar a prevenir a aterosclerose, pela inibição do desenvolvimento de placas ateroscleróticas e de coágulos, que tendem a obstruir as artérias. Estudos clínicos entre os que sobreviveram a um ataque do coração descobriram que suplementos diários de ômega-3 reduzem dramaticamente os riscos de morte, subseqüentes aos ataques, e derrames. Igualmente, pessoas com dieta rica em ácido linolênico ALA têm menos probabilidade de sofrerem ataques fatais do coração. Estudos clínicos em populações apresentam fortes evidências que ingerir ômega-3 (originalmente de peixe) ajuda a proteger do acidente vascular cerebral causado por placas ou coagulação nas artérias que irrigam o cérebro. De fato, comer ao menos duas porções de peixe por semana pode reduzir os riscos de derrames em mais de 50%. Entretanto, pessoas que ingerem além de 3 gramas de ômega-3 por dia (equivalente a 3 porções de peixe ao dia) podem estar em risco de derrames hemorrágicos, um tipo potencialmente fatal de derrame no qual as artérias do cérebro se rompem.

Diabetes

Indivíduos com diabetes tendem a possuir níveis mais baixos de HDL. Ômega-3 pode ajudar a diminuir os triglicérides e apoproteínas (marcadores de diabetes), e elevar o HDL, então pessoas com diabetes podem se beneficiar de uma alimentação ou suplementos que contenham DHA e EPA. Ácido alfa-linolênico pode não ter o mesmo benefício que o DHA e o EPA porque algumas pessoas com diabetes não têm a habilidade de eficientemente converter ALA a uma forma assimilável de ômega-3. Tem havido um leve aumento, registrado nos níveis de açúcar, no sangue de pacientes com diabetes tipo 2 enquanto se utilizam de suplementos com óleo de peixe.

Perda de peso

Muitos indivíduos que estão em sobre-peso sofrem com um fraco controle glicêmico, diabetes e colesterol alto. Estudos clínicos sugerem que pessoas engajadas em programas de redução de peso, que incluem exercícios, podem alcançar melhor controle da glicemia e colesterol, quando ácidos graxos ricos em ômega-3 se incorporam na dieta de redução das gorduras.

Artrite

Vários estudos clínicos investigaram o uso de suplementos de ácidos graxos ômega-3 para as condições inflamatórias das articulações em especial na artrite reumatóide. Alguns artigos que revisaram essas pesquisas concluíram que o ômega-3 reduz o desconforto articular, a rigidez matinal, e permite uma relativa diminuição nas doses de medicação para os pacientes com artrite. Além disso, estudos laboratoriais sugerem que dietas ricas em ômega-3 (e baixa em ômega-6) podem beneficiar pessoas com outras doenças inflamatórias, como a ósteo-artrite. De fato, estudos in vitro com células de cartilagem descobriram que o ômega-3 reduziu as atividades das enzimas que destróem a cartilagem. Similarmente, um extrato de ostras da Nova Zelândia (Perna canaliculus), uma outra fonte potencial de ômega-3, se mostrou um bom redutor da rigidez e da dor articulare, aumento da força, e facilidade os movimentos em um pequeno grupo de pessoas com ósteo-artrite. Em alguns dos participantes testados, os sintomas pioraram um pouco antes que a melhora ocorresse. Uma análise foi conduzida de forma aleatória com 17 pacientes, na tentativa de aliviar as dores da artrite, causadas por doença inflamatória do intestino (IBS), com suplementos de ômega-3 e menstruação dolorosa (dismenorréia). Os resultados sugerem que o ômega-3 é um tratamento eficaz, junto com a terapia convencional com drogas antinflamatórias, contra as dores associadas da artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, e dismenorréia.

Osteoporose

Estudos clínicos sugerem que o ômega-3 como o EPA ajuda a aumentar os níveis de cálcio no corpo e os depósitos ósseos. Pessoas com algum grau de deficiência de certos ácidos graxos essenciais, (particularmente EPA e ácido gama-linolênico [GLA]) têm mais chances de perda óssea em relação àqueles que apresentam níveis normais. Em um estudo, com mulheres acima dos 65 anos, e com osteoporose que se utilizaram de suplementos com EPA e GLA experimentaram perdas ósseas, significantemente menores, durante os 3 anos considerados para o estudo em comparação ao grupo placebo. Muitas dessa mulheres também experimentaram um incremento na densidade óssea.

Depressão

Pessoas que não conseguem ter um adequado suplemento de ácidos graxos, a fim de manter um equilíbrio entre ômega-3 e ômega-6 em suas dietas, podem estar em risco aumentado para depressão. Ômega-3 é importante componente das membranas das células nervosas. Eles ajudam as células a se comunicarem umas com as outras, que é um passo essencial para a manutenção da boa saúde mental. Em particular, o DHA está envolvido em uma variedade de processos na célula nervosa. Em um estudo clínico em indivíduos com depressão, aqueles que ingeriam uma dieta com peixe 2 ou 3 vezes por semana durante 5 anos, experimentaram uma significante redução nos sentimentos depressivos e hostis.

Desordens bipolares

Em um estudo com 30 pessoas com desordem bipolar, aqueles que foram tratados com EPA e DHA (em combinação com as usuais medicações estabilizadoras do humor) durante 4 meses, experimentaram menos variações do humor ou das recaídas da depressão ou mania, em relação aos que receberam placebo.

Esquizofrenia

Evidências clínicas preliminares sugerem que pessoas com esquizofrenia, experimentaram uma boa melhora nos sintomas, quando se utilizaram de ácidos graxos ômega-3. Entretanto, um recente estudo, bem direcionado, concluiu que suplementos de EPA não foram superiores para o alívio dos sintomas, com relação ao grupo placebo para essas condições. Os resultados conflitantes sugerem que mais pesquisas são necessárias, antes que uma conclusão possa ser auferida, com relação aos benefícios dos ácidos graxos ômega-3 para a esquizofrenia. Da mesma forma que em diabéticos, indivíduos com esquizofrenia podem não ser capazes de converter eficientemente ALA a EPA ou DHA.

Déficit de atenção/hiperatividade (ADHD)

Crianças com déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) podem ter baixos níveis de ácidos graxos essenciais (incluindo EPA e DHA) no organismo. Estudos com aproximadamente 100 meninos mostraram que aqueles com níveis mais baixos de ômega-3, apresentaram mais problemas de aprendizado e comportamento (como temperamento variável e distúrbios do sono), do que meninos com níveis normais de ômega-3. Em estudos animais, baixos níveis de ômega-3 mostraram uma concentração mais baixa de certos neuroreceptores cerebrais (como a dopamina e a serotonina) relacionados com a atenção e motivação. Estudos que examinem a habilidade dos suplementos de ômega-3 para melhorar os sintomas do ADHD ainda são necessários. Torna-se então uma abordagem razoável incentivar uma alimentação rica em ômega-3 para todos que se enquadrem no ADHD. Um estudo clínico se utilizou de suplementação de ômega-3 e ômega-6 em 117 crianças com ADHD. Houve ganhos na leitura, fala, e comportamento após 3 meses de terapia. Um outro estudo demonstrou que suplementos de ômega-3 auxiliaram a diminuir a agressividade das crianças durante os períodos na escola. Mais estudos, incluindo comparações com drogas terapêuticas (como os estimulantes), deveriam ser planejados.

Transtornos alimentares

Estudos clínicos sugerem que homens e mulheres com anorexia nervosa apresentam níveis mais baixos que os normais de ácidos graxos polinsaturados (incluindo ALA e GLA). Para prevenir as complicações associadas com tais deficiências, alguns especialistas recomendam que um programa de tratamento para a anorexia inclua alimentos ricos em PUFA.

Queimaduras

Ácidos graxos essenciais têm sido usados para reduzir inflamações e promover a cura das feridas em vítimas de queimaduras. Pesquisas em animais indicam que o ômega-3 ajuda a promover o equilíbrio saudável das proteínas corporais, fator importante na recuperação após uma queimadura.

Doenças de pele

Em um estudo, com 13 pessoas que apresentavam uma sensibilidade ao sol, conhecida como foto-dermatite, mostrou uma redução significativa nas reações ao raios UV após tomarem suplementos de óleo de peixe. Mas deve ficar claro que os protetores solares tópicos são mais eficazes para proteger a pele do que os ômega-3. Em um outro estudo com 40 pessoas tendo psoríase, aqueles que foram tratados com medicações e suplementos com EPA apresentaram melhores resultados do que os tratados apenas com medicação tradicional. Alguns médicos acreditam que a semente de linho (que contem ômega-3) é útil para tratar acne.

Doença inflamatória do intestino (IBD)

Quando acrescentado à medicação, como a sulfasalazina (um remédio padrão para a IBD), o ômega-3 pode reduzir os sintomas da doença de Crohn e colite ulcerativa -- os dois tipos conhecidos de IBD. Mais estudos para investigar essas descobertas preliminares estão em andamento. Em animais, parece que ALA funciona melhor na redução da inflamação do que EPA e DHA. Suplementos com óleo de peixe podem causar efeitos colaterais que são similares aos sintomas do IBD (flatulência, eructação, distenção abdominal, e diarréia).

Asma

Pesquisas clínicas sugerem que suplementos de ômega-3 podem reduzir a inflamação e melhorar a função pulmonar em adultos com asma. Ômega-6 tem efeito oposto: eles tendem a aumentar a inflamação e piorar a função respiratória. Em um pequeno, mas bem direcionado estudo com 29 crianças asmáticas, aquelas que tomaram suplementos com óleo de peixe ricos em EPA e DHA, por 10 meses, tiveram seus sintomas atenuados quando comparadas com as crianças que tomaram apenas pílulas placebo.

Degeneração macular

Um questionário apresentado para mais de 3.000 pessoas com idades superiores a 49 anos demonstrou que, aqueles que consumiam mais peixes em suas dietas, tinham menos chances de adquirir a degeneração macular (uma séria condição relacionada com a idade e que pode progredir para a cegueira) em comparação com aqueles que consumiam pouco peixe. Um outro grande estudo confirmou que EPA e DHA de peixe, 4 ou mais vezes por semana, pode reduzir os riscos de desenvolverem degeneração macular. Digno de nota, entretanto, é que este mesmo estudo sugere que ALA pode aumentar os riscos para esses olhos propensos à doença.

Dor menstrual

Em um estudo clínico, com quase 200 mulheres dinamarquesas, com uma dieta mais rica em ômega-3, os sintomas foram mais brandos para fogachos e suores durante a menstruação.

Câncer do cólon

O consumo de porções significantes de alimentos ricos em ômega-3 parece reduzir o risco de câncer coloretal. Esquimós, que tendem a seguir uma dieta altamente gordurosa, mas que comem quantidades apreciáveis de peixes ricos em ômega-3, apresentam uma baixa incidência de câncer coloretal. Consumo diário de EPA e DHA também parece reduzir, ou mesmo reverter a progressão do câncer do cólon, em pessoas com estágios avançados da doença. Estudos clínicos mostraram que baixos níveis de ômega-3 são um marcador para o aumento dos riscos do câncer de cólon. Entretanto, em um estudo animal, ratos com metástases de câncer de cólon (em outras palavras, um câncer que se espalhou a outras partes do corpo, como o fígado, por exemplo), perceberam um crescimento das células cancerosas no fígado quando tratados com ômega-3. Até que mais informações estejam disponíveis, é aconselhável para as pessoas com estágios avançados do câncer coloretal evitar suplementos com ômega-3 e dietas ricas desta substância.

Câncer

Ainda que nem todos os especialistas concordem, mulheres que regularmente consomem alimentos ricos em ômega-3, por vários anos, têm menos probabilidade de desenvolver câncer de mamas. Mais pesquisas ainda são necessárias para melhor entendimento dos efeitos que o ômega-3 pode ter na prevenção e tratamento desse tipo de câncer. Por exemplo, pesquisadores especulam que o ômega-3 em combinação com outros nutrientes (vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, selênio, e coenzima Q10), podem se provar de valor para a prevenção e tratamento do câncer de mama em particular.

Câncer de próstata

Estudos laboratoriais e em animais indicaram que ômega-3 (especialmente DHA e EPA) podem inibir o crescimento do câncer de próstata. Igualmente, estudos com grupos de homens sugeriram que uma dieta com restrições de gorduras e com adição de ômega-3, de peixe ou óleo de peixe, ajudou a prevenir o desenvolvimento do câncer de próstata. Da mesma forma que o câncer de mama, o equilíbrio entre ômega-3 e ômega-6 parece ser de crucial importância na redução dos riscos inerentes a essas condições. ALA, entretanto, pode não oferecer os mesmos benefícios que o EPA e o DHA. De fato, um estudo recente avaliou 67 homens com câncer de próstata, e observou-se que eles possuíam níveis muito altos de ALA comparados aos homens sem o câncer. Mais pesquisas nesta área são necessárias.

Outros

Evidências preliminares sugerem que ácidos graxos ômega-3 podem também se provar úteis na proteção contra certas infecções e no tratamento de uma variedade de condições, incluindo autismo, úlceras, enxaquecas, enfisema, psoríase, glaucoma, doença de Lyme, lupus eritematoso sistêmico (lupus), batimentos cardíacos irregulares (arritmias), esclerose múltipla, e ataques de pânico. Ômega-3 também pode reduzir o stress e os efeitos que ele causa no organismo.

Fontes dietéticas

Peixes, vegetais, e óleo de nozes são fontes primárias de ômega-3. Os ácidos eicosapentenóico (EPA) e docosahexenóico (DHA) são encontrados em peixes de água fria, como o salmão, sardinhas e atum. ALA é encontrado em sementes de linho, óleo de linhaça, óleo de canola (rapeseed), soja, óleo de soja, sementes de abóboras, óleo de sementes de abóboras, nozes, e óleo de nozes. Outras fontes de ômega-3 incluem as algas e o krill.

Formas disponíveis

Fontes de EPA e DHA podem vir na forma de cápsulas de óleo de peixe, e óleo de linhaça. Certifique-se que os suplementos de ômega-3 venham de companhias que possam certificar a origem de seus produtos e que eles estejam livres de metais pesados como mercúrio, chumbo, e cádmio.

Como usar

As doses para os suplementos de óleo de peixe deveriam ser baseadas na proporção de EPA e DHA apresentados no produto, e não na quantidade total de óleo. Suplementos podem variar nessas proporções, sendo comum as cápsulas conterem 0.18 gramas (180 mg) de EPA e 0.12 gramas (120 mg) de DHA. Cinco gramas de óleo de peixe contém aproximadamente 0.17 - 0.56 gramas (170 -560 mg) de EPA e 0.072 - 0.31 gramas (72 - 310 mg) de DHA. Tipos diferentes de peixes contém quantidades variáveis de ômega-3, e possuem aproximadamente 9 calorias por grama de óleo.

Crianças (18 anos ou mais jovens)

A precisa segurança e as doses eficazes de todos os tipos de suplementos dos ácidos graxos ômega-3 ainda não foi bem estabelecida. A ingestão de peixe fresco por parte de crianças pequenas deveria levar em conta o perigo potencial dos contaminantes ambientais, incluindo mercúrio. Cápsulas com óleo de peixe não deveriam ser usadas em crianças, exceto sob supervisão e prescrição médica.

Adultos

Indivíduos que estão tomando diariamente mais que 3 g de ômega-3 na forma de cápsulas, deveriam somente fazer isso, sob a supervisão médica, pelo fato de haver uma possibilidade de aumento nos riscos de sangramentos. Para os adultos saudáveis e sem histórico de doenças cardíacas o The American Heart Association (AHA) recomenda refeições com peixe pelo menos duas vezes por semana. Para adultos com doenças coronarianas o The American Heart Association (AHA) recomenda suplementos de ômega-3 (na forma de óleo de peixe), com pelo menos 1 grama diário de EPA e DHA. Os benefícios desses suplementos podem começar a serem vistos entre 2 a 3 semanas de uso. Para adultos com altos níveis de colesterol o The American Heart Association (AHA) recomenda suplementos com ômega-3 (na forma de óleo de peixe), entre 2 a 4 gramas diariamente de EPA e DHA. Os benefícios podem começar a serem vistos entre 2 a 3 semanas de uso.

Precauções

Devido aos potenciais efeitos colaterais e interações com outras medicações, suplementos alimentares somente deveriam ser tomados sob supervisão e conhecimento médico. Ômega-3 deveria ser usado com cautela por pessoas que apresentam problemas de coagulação, ou que façam uso de medicações anticoagulantes, incluindo o warfarin (Coumadin) ou clopidogrel (Plavix), porque o excesso de ômega-3 pode causar sangramentos. Óleo de peixe pode causar flatulência, eructação, e diarréia. Preparações com liberação mais longa podem reduzir esses efeitos colaterais. Pessoas com diabetes ou esquizofrenia podem não ter a habilidade para converter o ácido alfa-linolênico (ALA) a ácido eicosapentenóico (EPA) e ácido docosahexenóico (DHA), as formas mais assimiláveis pelo organismo. Se você tem diabetes tipo 2, somente use suplementos com óleo de peixe sob supervisão médica. Peixe (e suplementos com óleo de peixe) pode conter contaminantes potencialmente perigosos, como metais pesados (incluindo mercúrio), dioxinas, e bifenilas policloradas (PCBs). Para os usuários da pesca esportiva, o U.S. Environmental Protection Agency (EPA) recomenda que mulheres grávidas ou amamentando se limitem a uma simples refeição com 170 g de peixe por semana, e crianças pequenas a menos de 57 g por semana. Para os peixes de criadouros, os importados, ou os peixes marinhos, o FDA (U.S. Food and Drug Administration) recomenda que mulheres grávidas e crianças evitem tipos de peixes com altos níveis de mercúrio (tubarão, peixe-espada), e consumam menos que 340 g por semana para outros tipos de peixes. Preparações de óleo de peixe não refinados e filtrados podem conter pesticidas.

Possíveis interações

Se você está sendo tratado com qualquer um dos seguintes medicamentos não deveria usar suplementos com ômega 3, incluindo ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), e ácido alfa-linolênico (ALA), sem antes conversar com seu médico.

Medicações anticoagulantes -- Ômega-3 pode potencializar os efeitos de medicamentos anticoagulantes, incluindo a aspirina, warfarin (Coumadin), e clopedigrel (Plavix). Ainda que uma combinação de aspirinas e ômega-3 possam ser úteis sob certas circunstâncias (como nas doenças do coração), deveriam por outro lado ser usadas juntas apenas sob supervisão e prescrição médica.

Medicações hipoglicemiantes -- Ingerir suplementos com ômega-3 podem alterar os níveis de açúcar no sangue. Use com cautela se estiver tomando medicações para baixar os níveis de açúcar, como a glipizida (Glucotrol e Glucotrol XL), gliburida (Micronase ou Diabeta), glucofage (Metformina), ou insulina, porque o ômega-3 pode aumentar a necessidade dessas medicações.

Ciclosporina -- Usar ômega-3 durante a terapia com ciclosporina (Sandimmune) pode reduzir os efeitos colaterais tóxicos, tais como hipertensão e danos renais, associados com esta medicação em pacientes transplantados.

Etretinato e esteróides tópicos -- A adição de ômega-3 (especificamente EPA) a terapia com a droga etretinato (Tegison) e corticosteróide podem melhorar os sintomas da psoríase.

Medicações que reduzem o colesterol -- Seguindo-se certas diretrizes nutricionais, incluindo a incorporação de ômega-3 na dieta e reduzindo a proporção do ômega-6, pode permitir que um grupo de medicamentos que diminuem o colesterol conhecidos como estatinas, atorvastatina (Liptor), lovastatina (Mevacor), e simvastatina (Zocor), funcionem mais efetivamente.

Antinflamatórios não esteróides (NSAIDs) -- em um estudo animal, o tratamento com ômega-3 reduziu os riscos de úlceras relativos a essa classe de drogas, incluindo o ibuprofeno (Motrin, Advil ou Allivium) e o naproxen (Alleve ou Naprosyn). Mais pesquisas são necessárias a fim de se avaliar os efeitos do ômega-3 em pessoas.


Próximo artigo: Efeitos da suplementação oral de L-carnitina associada ao treinamento físico na tolerância ao exercício de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (25/04/2008)


quinta-feira, 10 de abril de 2008

Um Suicídio Anunciado Por Uso De Ecstasy

Um suicídio anunciado por uso de ecstasy


Artigo original por: Kathrin Libiseller; Marion Pavlic; Petra Grubwieser; Walter Rabl.



É sabido que a maioria dos casos de overdose por ecstasy é quase sempre acidental, e as tentativas de suicídio com drogas dessas características ocorrem apenas esporadicamente. Nós relatamos um suicídio anunciado por meio de uma combinação de 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) e 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA). Durante a autópsia, foram coletadas amostras para investigações toxicológicas (sangue periférico, urina, fluido cérebro-espinhal, bile e conteúdo gástrico) . Encontraram-se concentrações tão altas quanto 13,33 mg/l para MDMA, 7,32 mg/l para MDEA e 0,43 mg/l para 3,4-metilenodioxianfetamina. Comprimidos de ecstasy, confiscados pela polícia poucos dias antes, também mostraram uma combinação de MDMA e MDEA. Este fato sugere que os comprimidos ingeridos vieram da mesma fonte das pílulas coletadas.

Introdução

Ecstasy é o nome popular ou nome das “ruas” para a substância 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), um derivado de anfetamina que é capaz de produzir uma forte euforia e de melhorar a comunicação e a sociabilidade. Algumas vezes, o termo "ecstasy" é também usado para outras drogas do tipo metilenodioxifenotilamina, como a 3,4 metilenodioxianfetamina (MDA) ou 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA), cujos efeitos biológicos são similarmente próximos a dos MDMA. No presente, métodos imuno-histoquímicos são usados para investigar os efeitos desses compostos sobre o cérebro pela determinação dos MDMA em diferentes tecidos cerebrais. Com o crescente abuso destes tipos de drogas, especialmente entre pessoas jovens, relatos de severas intoxicações e até mesmo complicações fatais têm se tornado mais freqüentes. Overdoses intencionais de ecstasy são bem incomuns, ainda que existam alguns relatos de suicídios ou tentativas de suicídios pelo uso dessa classe de drogas. Em geral, intoxicações ocorrem acidentalmente, com freqüência, mas não necessariamente, em combinação com vigorosa atividade física tais como em bailes, discotecas e baladas. Um importante fator de risco é a usual e desconhecida composição dos comprimidos. Nos anos de 1980, parece que a maioria dos comprimidos de ecstasy continha MDMA como ingrediente ativo. Durante os anos de 1990, a maioria dos comprimidos continha MDA, MDEA ou mesmo outras drogas, permitindo uma proporção de MDMA abaixo de 50% nos comprimidos investigados em algumas regiões da Europa. Isto se explica pelo problemático fornecimento de MDMA após sua proibição na maioria dos países. Nos últimos anos a porcentagem de comprimidos contendo apenas MDMA como ingrediente ativo parece ter aumentado novamente com mais de 83% na Áustria em 2003, por exemplo. Nós relatamos esse suicídio como uma combinação de MDMA e MDEA, o que ocorre muito raramente na Áustria.

Histórico do caso

Um rapaz de 24 anos ligou do celular para seu irmão e contou a ele que havia ingerido uma overdose de ecstasy com propósito de suicídio. Imediatamente uma ampla busca pelo distrito foi desencadeada pela polícia. Duas horas depois, a localização da pessoa foi determinada por meio do telefone móvel presente no carro em um local de estacionamento. O homem estava deitado no banco traseiro e já se encontrava morto com algumas incisões superficiais nos braços e pescoço. Para se certificar da causa da morte e excluir interferências de terceiros, uma autópsia forense foi ordenada pela promotoria pública junto com investigações toxicológicas adicionais. No mesmo dia, o Instituto de Medicina Legal em Innsbruck recebeu uma grande quantidade de comprimidos de ecstasy para análises, que haviam sido confiscados pela polícia dias atrás.

Relatório da autópsia

A autópsia foi executada 12 horas após a descoberta do corpo. O homem pesava 70 kg e tinha 1,82m de altura (índice da massa corporal 21,1). No lado direito do pescoço, a pele mostrava incisões ou arranhões superficiais em sua maioria. Todos eram paralelos e se orientavam da direita para esquerda e de trás para frente. Apenas uma dessas lesões se aprofundava no tecido subcutâneo, mas as estruturas mais internas, como os vasos sangüíneos, não estavam danificadas. O pulso esquerdo estava com uma atadura ensangüentada. Sob a atadura, várias incisões na pele foram observadas; uma delas funda o bastante para mostrar que havia uma lesão superficial no tendão. No lado externo do antebraço havia lesões similares a incisões superficiais (compatíveis com cortes hesitantes ou auto-mutilação). A veia cubital direita mostrava uma possível marca de agulha. A dissecação indicou tecido hemorrágico antigo e algumas cicatrizes na íntima, mas sem sinais de injeções recentes. Outra lesões, especialmente marcas de agarramento ou defesa, não foram detectadas. A conjuntiva estava livre de sangramentos petequiais. O cérebro mostrou sinais de edema, um grande edema pulmonar foi encontrado, e os pulmões, bem como outro órgãos internos (coração, fígado, rins, baço) mostraram sinais de congestão. Além disso, aspiração do vômito foi encontrada nos pulmões. O ventrículo esquerdo estava severamente dilatado. Havia uma palidez superficial do córtex renal. O fígado se mostrava levemente aumentado com degeneração gordurosa. O conteúdo do estômago possuía cor castanha (ca. 80 ml, pH 6.0) com um precipitado em forma de flocos brancos, indicando fortemente resíduos de drogas remanescentes. Exames histológicos dos órgãos internos confirmaram congestão visceral aguda e edema do cérebro (principalmente perivascular). Os pulmões mostravam edema alveolar e aspiração do conteúdo gástrico. O miocárdio estava levemente edematoso, dilatado, e apresentava infiltração intersticial de linfócitos. Uma leve degeneração gordurosa do fígado foi observada. Em conclusão, o relatório da autópsia foi concordante com falha cardiovascular, que promoveu uma lesão cerebral por hipóxia e aspiração do conteúdo gástrico.

Materiais

Amostras do sangue femural, urina, fluido cérebro-espinhal, bile e conteúdo gástrico foram coletados durante a autópsia e armazenados a −20°C. A amostra de sangue foi centrifugada imediatamente a fim de obter soro não hemolítico. O lote dos comprimidos de ecstasy confiscados somava 794 pílulas bege (Ø 8 mm, espessura 4 mm, peso 244 mg) estampados com a marca “MTV” e 522 pílulas azuis (Ø 8 mm, espessura 4 mm, peso 241 mg) com o logo Mitsubishi.


Resultados toxicológicos

Nenhum álcool foi encontrado na urina, soro, ou fluido cérebro-espinhal. O rastreamento imunológico da urina e soro produziu resultados positivos para anfetaminas, mas negativo para outras drogas testadas (canabinóides, benzodiazepinas, cocaína, opiáceos, LSD, metadona). Um exame geral resultou positivo para nicotina, cotinina, cafeína na urina e soro, e naproxen na amostra de urina. Enorme quantidade de derivados de anfetamina foram encontrados no soro, urina e conteúdo gástrico. Análises quantitativas mostraram concentrações de MDMA, MDEA e seus metabólitos MDA, mas anfetamina e metanfetamina não estavam presentes. Análises dos comprimidos confiscados demonstraram uma mistura de MDMA e MDEA para ambos os tipos de pílulas. As proporções desses compostos eram similares, e as porcentagens de cada composto eram comparáveis.

Discussão

Os resultados da autópsia e as análises toxicológicas foram concordantes com consumo oral de grandes doses de comprimidos de ecstasy. Devido à ausência de sinais que comprovassem a atuação de terceiros, tais como marcas de agarramento ou defesa, e a notificação da intenção de suicídio feita por telefone, foi presumido que a morte foi provocada pela própria vitima. O mecanismo da morte foi substanciado como falha cardiopulmonar causada pelas altas concentrações de MDMA e MDEA, ainda que a hipertermia não possa ser excluída. Sinais de choque indicam certo intervalo de tempo entre a ingestão das drogas e a ocorrência da morte. Devido ao fato de que o ecstasy consumido oralmente começa a agir após um período de tempo relativamente curto (30 – 45 min), e o intervalo entre a ligação telefônica e a descoberta do corpo ter sido de 2 horas, uma fase de agonia de poucas horas deve ser considerada, ainda que não se saiba se as drogas foram tomadas antes ou depois da ligação ter sido feita. Resultados toxicológicos confirmaram um período relativamente curto de sobrevivência. Baixas concentrações no fluido cérebro-espinhal (4,1 mg/l MDMA, 2,3 mg/l MDEA) comparadas aos níveis do soro (13,3 mg/l MDMA, 7,3 mg/l MDEA) indicam uma absorção não completada. As concentrações na urina (13,0 mg/l MDMA, 5,7 mg/l MDEA) foram similares àquelas do soro e, portanto sugere uma fase precoce de eliminação. A concentração medida de 13,3 mg/l de MDMA está entre os mais altos valores mencionados na literatura. Os maiores níveis sangüíneos de MDMA nos casos de sérias toxicidades ou fatalidades situam-se entre 0,5 a 10 mg/l. Que nós saibamos, existiram apenas dois casos registrados onde concentrações mais altas de MDMA estavam envolvidas, sendo um caso de overdose fatal na Bélgica (13,5 mg/l) e outro em Singapura (18,5 mg/l). Além disso, um nível adicional de 7,3 mg/l de MDEA precisa ser levado em conta também, o que nos mostra uma quantidade extraordinariamente alta de derivados de anfetamina, neste caso presente. As baixas concentrações de MDA em todos os tecidos depõem contra o consumo desse composto, mas deveria ser interpretada à luz do metabolismo de MDMA e MDEA. Pequenas quantidades de MDA também aparecem nos conteúdos gástricos após consumo oral de ecstasy e podem ser explicadas pelo inicio da decomposição já no estômago. Concentrações dos derivados de anfetamina também foram encontrados na bile (23,5 mg/l MDMA, 11,3 mg/l MDEA), o que é consistente com a biotransformação hepática e excreção via bile. As observações são concordantes com a literatura onde têm sido bem relatados que os derivados das anfetaminas se acumulam em certos órgãos tais como o fígado, rins ou pulmões. Como a autópsia forense neste caso começou 12 horas após o corpo ter sido encontrado e amostra do sangue femural coletada para análises, podemos assumir que as medidas das concentrações dos derivados de anfetamina no soro refletem bem a situação na hora da morte. O fato da polícia ter confiscado um lote de comprimidos de ecstasy, na mesma região poucos dias antes do incidente fatal, foi uma coincidência. Os dois tipos de pílulas continham misturas de MDMA e MDEA em quantidades comparáveis. A proximidade temporal e geográfica desses dois incidentes e as mesmas observações quantitativas sugerem que no presente suicídio, uma mistura de diferentes drogas não foi usada. É provável também que as pílulas ingeridas contivessem uma combinação de MDMA e MDEA e podem até terem tido a mesma origem daquelas confiscadas, especialmente quando a combinação de MDMA e MDEA nos comprimidos foi raramente vista na Áustria durante vários anos.


Próximo artigo: Ácidos graxos Ômega 3 (22/04/2008)

sexta-feira, 4 de abril de 2008

Morte Súbita por Abuso de Esteróides Anabolizantes

Morte súbita cardíaca por abuso de esteróides anabolizantes em dois casos fatais entre fisiculturistas

Artigo original por: Vittorio Fineschi. Irene Riezzo; Fabio Centini; Enrico Silingardi; Manuela Licata; Giovanni Beduschi; Steven B. Karch.


Nós relatamos dois casos de morte súbita por evento cardíaco (SCD) envolvendo fisiculturistas, previamente saudáveis, usuários crônicos de esteróides anabólicos androgênicos. Em ambos os casos, as autópsias, a histologia dos órgãos, e o contexto toxicológico foram executados. Nossas observações apóiam o consenso emergente de que os efeitos de um vigoroso esquema de treinamento com pesos, combinado com o uso de esteróides anabolizantes e uma sensibilidade androgênica aumentada, podem predispor esses homens jovens a danos no miocárdio e até mesmo à morte súbita.

Introdução

Atletas usam esteróides anabolizantes (AAS) com a intenção de incrementar força muscular, adquirir massa corporal magra, e em alguns casos, melhorar suas aparências físicas. Para minimizar os riscos de desenvolver tolerância a qualquer composto particular, os esteróides são tomados ao mesmo tempo na forma de um coquetel com diferentes agentes. Nos países de língua inglesa, o processo é chamado “stacking.” Talvez o mais preocupante aspecto deste problema é sua universalidade. O abuso dessas drogas têm se disseminado entre os atletas amadores e profissionais. De acordo com o International Olympic Committee (Comitê Olímpico Internacional), os esteróides contribuem com mais de 50% dos casos positivos de doping. Embora os tópicos ainda estejam sendo debatidos, e a maioria das evidências são aleatórias, um consenso começa a tomar corpo, na crença de que o abuso crônico de AAS pode estar associado à morte súbita (SCD), infarto do miocárdio, alterações nas lipoproteínas do soro, e hipertrofia cardíaca. Para fundamentar o exame da relação entre esteróides e morte súbita, nós relatamos dois casos de SCD que ocorreram entre dois fisiculturistas saudáveis em uso de esteróides à época da morte. Em ambos os casos, nós fomos capazes de executar autópsias, exames histológicos dos órgãos, e análises toxicológicas também.

Relato dos Casos

Caso 1

Um fisiculturista com 29 anos repentinamente desmaiou em seu apartamento após o jantar. Ele havia se exercitado com peso horas atrás na academia. A ressuscitação cardiopulmonar foi iniciada pela equipe de emergência mas sem sucesso. De acordo com amigos do falecido, ele estava fazendo uso parenteral de esteróides anabolizantes (testosterona, nandrolona, e estanozolol) por vários anos, principalmente em um esforço para melhorar sua aparência. Várias ampolas foram encontradas em sua sala com os rótulos Winstrol (estanozolol), Deca (nandrolona), Testoviron Depot, e Andriol (testosterona). Na autópsia, o peso corporal era de 72 kg, e a altura de 1,66 m [índice de massa corporal (BMI), 26,1]. O falecido possuía um aspecto musculoso, e não havia sinais externos de lesões. Afora o coração, todos os órgãos se apresentavam macroscopicamente normais. O coração possuía um formato normal e pesava 380 g, com um peso previsto de 304 g (faixa de 215–429 g). As artérias coronárias aparentavam normalidade. O miocárdio, o aparato valvar, e a espessura da parede de ambos os ventrículos estavam normais. Amostras dos átrios e dos ventrículos (n=10) foram coletadas, fixadas em 10% de formalina tamponada, e envolvida em parafina. O exame microscópico revelou inúmeros focos de lesões necróticas caracterizadas por miofibrilas hipercontraídas (contraction bands). Havia dois micro focos de fibrose, um no sub-endocárdio anterior do ventrículo esquerdo, e outro no septo interventricular. A segmentação das células do miocárdio e/ou a extensão dos discos intercalados foram notadas, e feixes de fibras contraídas, alternando-se com feixes de fibras distendidas, com rompimento granular dos miócitos em todas as sessões do miocárdio, foram vistas também. O exame do sistema de condução executado de acordo com Sheppard e Davies não foram dignos de nota. As artérias coronárias se apresentavam normais em toda sua extensão, mostrando somente a espessura fisiológica típica da íntima dos vasos arteriais sub-epicardiais.

Caso 2

Um homem com 30 anos, inicialmente amador, e mais tarde fisiculturista profissional, que se exercitava regularmente na academia, desmaiou repentinamente em casa e foi declarado morto pela equipe de médicos da unidade de emergência que não tentaram ressuscitação cardiopulmonar. Ele havia participado de uma sessão de levantamento de peso horas atrás na academia. Em um cinzeiro próximo ao corpo, uma ampola de 2ml de decanoato de nandrolona foi encontrada junto a uma seringa de 2,5ml usada. No apartamento havia um verdadeiro arsenal de drogas, muitas das quais se enquadravam na categoria AAS. Todas as testemunhas confirmaram que o falecido estava se utilizando dessas drogas há aproximadamente 6 meses antes de sua morte. Um exame de sangue executado dias antes da morte não foi elucidativo com excessão de um leve aumento nas enzimas hepáticas. O homem se apresentava em boa forma física (peso 90 kg, altura 1,78m, e Índice de Massa Corporal=28.4). O exame externo revelou uma marca de agulha na parte externa superior da nádega direita. A autópsia revelou desenvolvimento muscular anormal, atrofia testicular, e hepatomegalia. O peso do coração era de 400 g. A espessura das paredes estava normal. As artérias coronárias mostravam segmentos dispersos de gordura. O exame histopatológico do coração revelou fibrose miocárdica focal; o exame do sistema de condução executado de acordo com Sheppard and Davies não foi digno de nota. O fígado mostrava colestase e lacunas vasculares compatíveis com o diagnóstico de peliose hepática (doença hepática vascular induzida por drogas, caracterizada pela presença de cavidades preenchidas por sangue).

Resultados

Os testes para narcóticos, drogas psicóticas, e para etanol se mostraram negativos. Avaliação para agentes anabólicos foi executada usando o procedimento proposto por Karch. A urina revelou a presença de norandrosterona, e o exame de sangue também foi positivo para nandrolona. A ausência total de pelos por todo o corpo não permitiu que os testes relevantes fossem executados.

Discussão

Em ambos os casos, as observações morfológicas em combinação com as toxicológicas, foram suficientes para explicar as mortes como sendo por efeitos cardíacos do abuso dos agentes anabolizantes androgênicos (AAS). Nos dois casos, o exame de sangue e/ou urina revelou a presença de nandrolona e seus principais metabólitos (19-norandrosterona). Uma rigorosa investigação documentou o uso pelos indivíduos de estanozolol e nandrolona (presumivelmente “nandrolona decanoato”). Pelo fato do metabólito não estar equilibrado com a proporção de creatinina, nada pode ser concluído com relação à concentração na urina, mas ainda assim, os valores encontrados aqui são comparáveis aos valores previamente registrados. A alta proporção testosterona/epitestosterona apóia nossa hipótese de que a testosterona foi a forma da droga utilizada abusivamente. A inibição dos androgênios naturais ocorre de maneira secundária ao uso impróprio e prolongado de hormônios anabolizantes. Alterações dos metabólitos da testosterona foram observadas em ambos os casos. Essas alterações consistem de uma proporção anormalmente alta entre epitestosterona/testosterona (1:6), sugerindo repetitivo consumo dos androgênios naturais, como a dihidrotestosterona (DHT) and dihidroepiandrosterona (DHEA) ou, mais provavelmente, de testosterona, o ingrediente ativo do “Testoviron Depot” e “Andriol.” Entretanto, pouco se sabe a respeito da redistribuição post-mortem dos AAS; conseqüentemente, nenhuma conclusão absoluta pode ser tirada. Se o DHT foi administrado, ele deveria ter causado um aumento proporcional na concentração de 5α, frações de 3α e de androstenediol (AR), muito diferente do que foi observado no primeiro caso. Abuso crônico de AAS resulta em diferentes padrões de alterações patológicas que são dependentes das doses, da freqüência, e do modo de usar. A latência dos efeitos sub-agudos ou crônicos (tratamentos por múltiplas doses) pode ser o resultado do acúmulo da droga ou a somatória dos efeitos sub-tóxicos, que com o tempo, pode expor óbvios sintomas clínicos não relacionados diretamente à cinética das substâncias em questão. Doenças hepáticas em atletas e fisiculturistas após abuso de AAS têm sido relatadas. Lesões hepáticas, incluindo colestase, peliose, hiperplasia, e tumores, têm sido atribuídas ao abuso dos AAS 17α-alquilados. Nos presentes casos, a colestase induzida pelos AAS consistia principalmente por acúmulo da bile no citoplasma das células do fígado, e nos canalículos, mas sem evidências de inflamação ou necrose. Peliose hepática é definida como espaços císticos no fígado preenchidos com sangue. A peliose hepática microscópica é freqüentemente confundida com extrema dilatação sinusoidal, mas sem perda das fibras normais de reticulina. Para configurar peliose hepática, as lesões deveriam evidenciar a ruptura dessas fibras. Nos casos presentes, as lesões estavam aleatoriamente distribuídas sem preferências zonais. A literatura disponível que examinou os efeitos cardiovasculares dos AAS compartilha alguns fatores em comum. O abuso de esteróides pode induzir alterações no metabolismo das lipoproteínas que predispõe possivelmente ao infarto do miocárdio. A presença de receptores androgênicos nos miócitos cardíacos humanos, em ambos os sexos, têm sido bem documentado, e também que os esteróides podem diretamente mediar uma significante resposta hipertrófica. As células endoteliais vasculares podem ser afetadas diretamente pelo AAS, o que resulta em um vaso-espasmo. Além do mais, o fato dos usuários possuírem grande número de produtos esteróides, em várias formas e apresentações, com diferentes combinações e seqüências de uso, torna a interpretação dos achados patológicos extremamente difícil. Nos casos presentes e em todos os outros publicados, as artérias coronárias estavam livres de ateroma, e não havia evidências de trombos. Nós não encontramos hipertrofia do miocárdio; ainda assim, fomos incapazes de confirmar a sugestão de que a toxicidade dos AAS se manifesta principalmente como hipertrofia miocárdica. Foi proposto recentemente que os fisiculturistas, em uso de anabolizantes, experimentam um aumento sustentado na freqüência cardíaca e na pressão arterial, que pode ter como resultado, uma hipertrofia compensatória da parede do ventrículo esquerdo, mas não está claro, como se poderiam distingüir essas hipertrofias daquelas resultantes dos exercícios. A proporção desses parâmetros fisiológicos atribuídos aos AAS, em oposição aos resultantes dos exercícios, não está clara, e três estudos recentes com fisiculturistas em uso de anabolizantes não demonstraram hipertrofia cardíaca significante. Mas concorda-se, entretanto, que havendo abuso de AAS em conjunto com treinamento intenso, pode resultar em hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo e função diastólica prejudicada. Treinamento intenso com pesos, mas sem o uso de drogas, também irá aumentar a espessura e a massa da parede ventricular, mas não vai interferir com a função cardíaca. Entretanto, quando combinada com esteróides anabolizantes, a hipertrofia cardíaca poderá se tornar patológica. Existem mecanismos patofisiológicos adicionais notados aqui que poderiam representar um papel importante nas causas das lesões cardíacas. Quatro modelos hipotéticos de como o abuso dos AAS poderiam induzir efeitos adversos cardiovasculares (aterogêneses, tromboses, vaso espasmo da artéria coronária, e lesões diretas) têm sido propostos. Nossas observações foram consistentes com o modelo da lesão direta. Realmente, o coração manifesta receptores para androgênios e deveria, portanto, ser diretamente influenciado em algum grau pelos AAS. Nós observamos previamente necrose miocárdica focal em usuários de androgênios, denominada, miocitólise coagulativa (ou necrose das fibras de contração), típicas da miócito-toxicidade por catecolaminas, relacionadas com fibrilação ventricular e morte súbita. A área fibrótica descrita poderia ser interpretada como uma fase de cura, com progressiva colagenização nas cicatrizes fibrosas da necrose focal das miocélulas. Com base nessas observações pode-se concluir que os esteróides anabolizantes e o exercício promovem uma estimulação do sistema nervoso simpático. Recentemente, foi descrito que os efeitos combinados de exercícios e esteróides causam uma superestimulação seguida por uma desestabilização funcional e estrutural passageira dos terminais axônicos simpáticos; esta desestabilização passageira poderia ser a razão para o aumento da vulnerabilidade para a fibrilação ventricular. Esses casos apóiam a hipótese de que os efeitos de um vigoroso esquema de treinamento com pesos, o uso de esteróides anabolizantes, e a sensibilidade androgênica, pode ter predisposto esses homens jovens a lesões do miocárdio e subseqüente morte súbita. Nós deveríamos reforçar o aviso contra o uso dessas drogas por atletas porque a casuística relacionada às mortes por AAS pode estar sub-reconhecida ou sub-relatada na literatura médica.


Próximo artigo: Um suicídio anunciado por uso de ecstasy (10/04/2008)