sábado, 27 de setembro de 2008

Betabloqueadores: Agindo No Cérebro Mas Curando O Coração

Betabloqueadores: Agindo no cérebro mas curando o coração


Artigo original: Alexander V Gourine; K Michael Spyer; Andrey Gourine


Introdução


Novas evidências experimentais apóiam a idéia de que futuras estratégias terapêuticas, para tratar doenças cardiovasculares, poderiam ter seus alvos no cérebro. Nosso recente estudo demonstra a existência de mecanismos β-adrenoceptores (β-AR) nervosos centrais, anteriormente não reconhecidos, cujo bloqueio tem um efeito benéfico sobre a falha cardíaca. Assume-se que os antagonistas β-AR (β-bloqueadores) tem uma influência favorável direta sobre o coração, mas nossos resultados desafiam este ponto-de-vista, sugerindo que os β-bloqueadores podem também agir diretamente no cérebro, e que esta ação, poderia contribuir para a efetividade clínica na insuficiência cardíaca. Esses dados se juntam a um crescente corpo de evidência que apóia a idéia de que uma nova abordagem poderia ser encontrada, para tratar a doença cardiovascular, através da atuação em locais do sistema nervoso central (CNS). A insuficiência cardíaca (HF) é um dos mais importantes problemas em saúde pública. A morbidade e a mortalidade associadas com HF permanecem altas, a despeito de consideráveis avanços em seu tratamento. As análises de recentes experimentos clínicos indicam efeitos benéficos similares ou, possivelmente, superiores do bloqueio com β-AR em comparação à inibição da enzima conversora da angiotensina (ACE). De fato, a escolha dos inibidores da ACE como a primeira linha de terapia em pacientes com HF tem sido recentemente questionada, indicando que o tratamento com β-bloqueadores está se tornando o mais importante componente na terapia da HF. É surpreendente e, obviamente contra-intuitivo que, em face de uma falha progressiva na função do ventrículo esquerdo (LV), a aplicação de longo-prazo de compostos inotrópicos negativos como os β-bloqueadores melhora o desempenho cardíaco, aumenta a capacidade ao exercício, reduze o processo de remodelagem e diminui a mortalidade. Entretanto, os β-bloqueadores usados em paciente com HF constituem-se em um grupo de compostos com significantes diferenças individuais em farmacologia. A eficácia de três β-bloqueadores, o bisoprolol, o metoprolol (agindo principalmente nos β1-ARs) e o carvedilol (agindo nos α1-, β1- e β2-ARs) no tratamento da falha cardíaca tem sido demonstrada em grandes experimentos clínicos. Os pacientes tratados com carvedilol e metoprolol mostraram melhor eficiência na função do LV, um atraso na progressão do remodelamento do LV e, como conseqüência, uma redução no número de mortes devido as falhas cardíacas. Por outro lado, o bisoprolol diminuiu a mortalidade, principalmente pela redução nas incidências de morte súbita. O nebivolol, um β-bloqueador lipofílico de terceira geração foi desenvolvido recentemente e sua eficácia na HF foi testada em uma grande experiência clínica. Por enquanto, resta ser determinado se o nebivolol é superior a outros β-bloqueadores como o carvedilol e o bisoprolol para o tratamento das falhas cardíacas. Além disso, alguns β-bloqueadores (e.g., bisindolol) têm sido ineficazes quando usados em pacientes com HF, indicando que os efeitos benéficos dos β-bloqueadores sobre o remodelamento do ventrículo esquerdo, morte súbita e mortalidade na HF, não podem ser referendados como efeito de classe, nem podem ser satisfatoriamente explicados pelo bloqueio de um sub-tipo de β-ARs. Um certo número de mecanismos, que explicam os efeitos variáveis dos diferentes β-bloqueadores, em pacientes com HF foram propostos (e.g., variabilidade nas respostas da freqüência cardíaca, modulação da atividade neuro-hormonal sistêmica, antagonismos das ações tóxicas da norepinefrina sobre o miocárdio e os efeitos favoráveis sobre a capacidade de trabalho do miocárdio). Recentemente, as diferenças nas respostas terapêuticas aos β-bloqueadores em pacientes cardíacos têm sido ligadas ao polimorfismo do gen para os β-adrenoceptores. As evidências, entretanto, poderiam não fornecer uma completa explicação para os efeitos variáveis dos β-bloqueadores na HF. Realmente, existem dados mostrando os efeitos benéficos dos β-bloqueadores no polimorfismo β-AR, ou nenhum efeito de qualquer forma. Parece, no entanto, que todos os β-bloqueadores que produzem significantes efeitos benéficos na falha cardíaca, têm em comum, um alto grau relativo de lipofilicidade, como resultado, possuem a habilidade de cruzar a barreira hemato-encefálica. Durante anos, os efeitos dos β-bloqueadores no CNS(e.g., fadiga, dor de cabeça e distúrbios do sono) foram considerados como efeitos colaterais de suas ações terapêuticas. Entretanto, em 1990, as primeiras evidências experimentais foram publicadas, demonstrando que as ações dos β-bloqueadores lipofílicos na prevenção da fibrilação ventricular, poderiam ser atribuídas às suas possíveis ações dentro do CNS. Nossos recentes estudos experimentais preliminares fornecem as primeiras evidências de que as ações dos β-bloqueadores no CNS poderiam fundamentar seus efeitos benéficos sobre a falha cardíaca. Neste estudo, a administração regular do β1-bloqueador metoprolol, diretamente no cérebro, atenuou a progressão do remodelamento do LV em modelos induzidos de HF, através de infartos do miocárdio em ratos. Esta ação do metoprolol parece ser mediada via reduções do fluxo simpático para o coração. Esse dados indicam a existência de um mecanismo β-AR no CNS, cujo bloqueio é benéfico na HF. Entretanto, o preciso local deste mecanismo no CNS permanece obscuro. Ainda que nossos dados sugiram que os β-bloqueadores possam exercer suas ações benéficas em sítios localizados na medula oblonga, a evidência obtida é um tanto indireta. Estudos imuno-histoquímico e hibridização in situ em experimentos animais revelaram uma disseminada expressão dos β-AR por todo o cérebro dos mamíferos.Entretanto, imagens dos β-AR no cérebro humano ainda não estão bem desenvolvidas. Avanços na técnica e sua implementação neste campo podem ser úteis para se identificar alvos em potencial no tratamento da HF dentro do CNS. Mais estudos experimentais deveriam incluir novas abordagens que produziriam inibição seletiva ou silenciando (usando siRNAs, por exemplo) os β-adrenoceptores em áreas cuidadosamente selecionadas do cérebro. Evitar que os efeitos do siRNA (Small Interfering RNA) se espalhem para áreas inespecíficas do cérebro irá requerer o uso de expressões virais baseadas em shRNA¹ ou miRNA (ácido micro ribonucléico). É crucial identificar a localização dos β-ARs no CNS, que quando bloqueados, evocam os mais profundos efeitos benéficos sobre a falha cardíaca. Também é importante determinar se os benefícios do bloqueio central dos β-AR podem ser demonstrados quando este tratamento é precocemente iniciado, logo em seguida a uma lesão isquêmica do miocárdio, bem como em estágios tardios da progressão da HF, em particular, quando a disfunção cardíaca já está estabelecida. A noção de que as doenças cardiovasculares podem ser vistas como uma doença do cérebro, envolvendo a disfunção do sistema nervoso autônomo, não é por qualquer meio uma visão nova. Isso é apoiado por um vasto corpo de evidência, que é impossível listar aqui, demonstrando um aumento na atividade do sistema nervoso simpático, o decréscimo do tônus vagal e a diminuição na variação da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos, diabéticos e obesos, com HF. Existe também evidência que a doença cardiovascular congênita está associada com disfunção autonômica. A progressão de muitas doenças cardiovasculares, até atingir a falha congestiva, está associada ao aumento da atividade simpática, que acreditamos ser inapropriada e prejudicial, contribuindo para a progressão da disfunção do ventrículo esquerdo. Se as alterações dos mecanismos no CNS, que controlam as atividades autonômicas, contribuem para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares, então, atuar sobre esses mecanismos, poderia ter alto valor terapêutico. Por exemplo, existem evidências de que o sistema renina–angiotensina–aldosterona no cérebro, e uma maior liberação das citocinas, contribuem para a progresão da HF, seguida de um infarto do miocárdio. Este fato é apoiado por evidências experimentais, mostrando que a infusão crônica do cérebro pelo losartan, o antagonista do receptor AT1 da espironolactona, o antagonista do receptor da aldosterona ou do gen central de transferência do IL-10, atenuam a inflamação hipotalâmica, reduzindo a remodelação do ventrículo esquerdo, em ratos após um infarto do miocárdio. Wang et al. descreveram a atenuação da remodelação do LV, a função melhorada do LV e o tônus simpático reduzido após um infarto do miocárdio em ratos transgênicos deficientes em angiotensinogênio no cérebro. Alinhadas com essas observações, nossos dados recentes demonstram que o bloqueio dos β-ARs no CNS produzem efeitos benéficos similares. Essas diferentes linhas de evidências fornecem uma clara indicação do potencial para o desenvolvimento de novas e eficazes abordagens terapêuticas, a fim de tratar doenças cardiovasculares, pela atuação em locais do cérebro. O desenvolvimento desses novos tratamentos clínicos, que seletivamente atingem células particulares e/ou mecanismos moleculares em estruturas nervosas centrais específicas, e que controlam as atividades do sistema cardiovascular através do fluxo autonômico, não é uma tarefa fácil. Muito mais pesquisas básicas e clínicas devem ser executadas. Entretanto, existem pouquíssimas dúvidas de que, mais cedo ou mais tarde, tais tratamentos serão desenvolvidos e usados em esquemas clínicos para o benefício de pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares.


1 - Um short hairpin RNA (shRNA) é uma seqüência do RNA que faz um desvio do tipo grampo que pode ser usado para silenciar a expressão do gen via interferência do RNA. O shRNA usa um vetor introduzido nas células e utiliza o promotor U6 para se assegurar que o shRNA será sempre expressado. Este vetor, normalmente, passa para as células-filhas, permitindo que o silenciamento do gen seja herdado.(N.doT.)


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domingo, 21 de setembro de 2008

As Dietas E A Prevenção Das Doenças Cardiovasculares

As Dietas e a Prevenção das Doenças Cardiovasculares

Artigo original: Frank B. Hu, MD, PHD


A tradicional hipótese da dieta-coração (de que a ingestão de gorduras saturadas e colesterol produz placas ateromatosas, estreitamento das artérias coronárias, e, eventualmente, infarto do miocárdio) tem seu inicio em evidências que remontam ao começo do século 20. Os primeiros estudos em animais mostraram uma relação entre o colesterol, as gorduras saturadas, e as lesões arteriais; um efeito mediado largamente pela elevação do colesterol no plasma. Subseqüentemente, pesquisas metabólicas descobriram que a ingestão de ácidos graxos específicos influenciava diretamente o colesterol sangüíneo em humanos, e estudos epidemiológicos identificaram o colesterol elevado no soro como um forte fator independente de risco para as doenças cardíacas coronarianas (CHD). Junto com as correlações ecológicas entre a dieta e a doença do coração e as observações dos estudos com populações especiais e migração, esses dados influenciaram fortemente a formação da hipótese dieta-coração. Esta hipótese, desde então, passou a ter grande relevância nas diretrizes da formação dietética. Recomendações para prevenir as doenças cardiovasculares (CVD) e promover a perda de peso têm apelado para as dietas reduzidas em gorduras (particularmente gorduras saturadas) e as altas em carboidratos complexos têm prevalecido. Essas recomendações desencadearam a proliferação de produtos dietéticos livres ou reduzidos em gorduras, e, nas últimas 2 décadas, levou a uma substancial redução na porcentagem das gorduras na dieta. Ao mesmo tempo, entretanto, a prevalência de obesidade e diabetes do tipo 2 tem aumentado dramaticamente. Essas tendências colocam incertezas sobre os benefícios das dietas reduzidas em gorduras e contribuíram para a ressurgência do interesse pelas dietas reduzidas em carboidratos. Embora a intenção inicial das campanhas fosse reduzir o consumo de gorduras saturadas, o desejo de passar uma mensagem simples direcionada ao público em geral, resultou na incriminação de todas as gorduras, a despeito da clara evidência de que esta visão nunca foi apoiada cientificamente. Os estudos sobre alimentação humana de 1950 mostraram que a redução total da ingestão de gorduras não tinha efeito sobre o colesterol no soro e que as gorduras polinsaturadas reduziam seus níveis. Em contraste a isso, um grande estudo prospectivo e uma pesquisa de prevenção secundária indicou que a substituição de gorduras insaturadas por gorduras saturadas, gorduras trans, ou carboidratos é benéfica para a prevenção das CHD, enquanto a simples redução total das gorduras não apresenta qualquer efeito. Além disso, para encorajar a confusão entre o público em geral, a campanha para a redução de gordura tem estimulado o aumento compensatório no consumo dos carboidratos refinados e açúcares—uma conseqüência não intencional que provavelmente impulsionou a epidemia gêmea obesidade-diabetes. Em estudos metabólicos, as dietas baixas em gorduras e altas em carboidratos não somente induziram às respostas glicêmicas elevadas e insulinêmicas, como também aumentaram os triglicérides e reduziram as lipoproteínas de alta densidade (HDL). Os carboidratos são tradicionalmente classificados em simples ou complexos dependendo de suas estruturas químicas. Açúcares simples são digeridos e absorvidos mais rapidamente do que os complexos, e por isso, induzem uma resposta posprandial mais rápida à glicose. Entretanto, numerosos estudos metabólicos têm desafiado esta crença, e se reconhece agora que muitos alimentos amilosos (e.g., batatas cozidas e pão branco) produzem respostas glicêmicas mais altas do que os açúcares simples. As diferentes respostas glicêmicas aos alimentos que contenham carboidratos fundamentaram o desenvolvimento do Índice Glicêmico (GI), um conceito introduzido por Jenkins et al. em 1981. O GI compara os níveis sangüíneos de glicose após a ingestão de um alimento teste e um carboidrato de referência com peso padrão (50 g de glicose ou pão branco). Ele ranqueia os alimentos baseado na glicose sangüínea. O GI depende muito da velocidade da digestão e da absorção dos carboidratos, mas a forma física dos alimentos também é uma determinante importante. Tipicamente, alimentos com grânulos mais compactos (baixa gelatinização do amido) e altos níveis de fibras solúveis (e.g., cevada, aveia, e centeio) são digeridos em proporções mais baixas, e tem por isso, valores menores de GI. Produtos integrais com sementes e cascas intactas também se encaixam neste critério. Carboidratos refinados (e.g., pão branco), entretanto, são digeridos mais rapidamente por causa da moagem ou beneficiamento, que remove a maioria das cascas, e permite um ataque mais rápido das enzimas digestivas. A resposta sangüínea à glicose é determinada pela qualidade bem como a quantidade dos carboidratos nos alimentos. Ambos os fatores estão refletidos dentro do conceito de Carga Glicêmica (GL) (o produto do valor GI de um alimento e seu conteúdo de carboidrato). Quando o pão branco é usado como referência, cada unidade de GL representa o equivalente glicêmico de 1g de carboidratos. Os dados de vários estudos baseados em populações mostram que os valores do GI ou GL têm uma associação inversa com os níveis de HDL e uma associação positiva com os triglicérides. Estudos epidemiológicos também mostram que GL mais altos, especialmente quando combinados com baixa ingestão de fibras, elevam significantemente os riscos de longo-prazo para o diabetes do tipo 2. Liu et al. relataram pela primeira vez uma associação positiva entre dietas mais altas de GL e os riscos de CHD no estudo do Nurses’ Health Study (NHS). Beulens et al. relataram uma associação similar entre GL e os riscos de CVD no Dutch EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). As análises incluíram 15.714 mulheres com idades entre 49 a 70 anos sem diabetes ou CVD. Durante 9 anos de acompanhamento, 556 incidentes de CVD foram documentados. Após os ajustes para os fatores de risco na CVD e nas fibras e gorduras, os pesquisadores descobriram uma associação significante entre GL e o aumento nos riscos para CVD. Houve também uma associação similar entre GI mais altos e o aumento nos riscos de CHD. Similar aos resultados do NHS, o maior risco foi mais pronunciado entre as mulheres com sobrepeso ou obesas quando comparadas às mulheres com pesos normais. A quantificação precisa do aporte dietético em populações é um grande desafio para os estudos epidemiológicos nutricionais. Nas últimas duas décadas, o questionário semi-quantitativo de freqüência alimentar (FFQ) se tornou o método de escolha devido seu baixo custo e capacidade de estimar as dietas comuns, que é o principal interesse para a maioria dos estudos epidemiológicos. Beulens et al. validaram o FFQ. Consistentes com os estudos metabólicos e outros epidemiológicos, os autores também encontraram uma associação inversa entre GL/GI e os níveis de HDL. A medição do GL na dieta em refeições mistas apresenta um outro desafio metodológico. A preocupação maior tem sido quanto à relevância dos valores do GI para alimentos individuais quanto às respostas para glicose e insulina em refeições mistas. Entretanto, uma forte correlação foi encontrada entre os valores GI observados em refeições mistas e os valores calculados baseados nos componentes individuais dos alimentos. Em estudos epidemiológicos, a GL mede um padrão dietético caracterizado pela ingestão mais alta de carboidratos refinados e acrescidos de açúcar do que os efeitos glicêmicos absolutos de uma dieta. Em ambos os estudos de Beulens et al. e do NHS, o impacto maior da GL sobre a CVD em pessoas obesas ou em sobrepeso sugere que os efeitos adversos da GL podem ser agravados pela resistência subjacente à insulina. Pelo fato de 2/3 dos americanos estarem em sobrepeso ou obesos, essas descobertas tem importantes implicações clínicas e na saúde pública. Nas décadas passadas, o aumento da GL nas dietas foi proporcional ao declínio das gorduras como porcentagem das calorias ingeridas. Esta tendência, junto com a obesidade epidêmica, cria condições ideais para o desenvolvimento das desordens cardiometabólicas. Por essa razão, a redução da GL na dieta deveria ser colocada como prioridade em saúde pública. Várias estratégias podem ser usadas para reduzir a GL. Entre elas incluem a substituição dos carboidratos (especialmente grãos refinados e açúcar) com gorduras insaturadas e/ou proteínas ou evitar trocar os grãos integrais por refinados. Uma combinação dessas abordagens pode aumentar a adesão e os benefícios. Os tipos das fontes de gorduras e proteínas utilizadas a fim de substituir os carboidratos são tão importantes quando a quantidade consumida. No NHS, a maioria das gorduras vegetais veio dos óleos vegetais (e.g., soja, milho, e óleo de canola), óleo de oliva, maionese, manteiga de amendoim, e nozes. A maioria das proteínas vegetais vem dos alimentos integrais (e.g., pão preto e cereais), legumes (e.g., feijões e ervilhas), manteiga de amendoim, e nozes. Os benefícios das dietas reduzidas em carboidratos baseadas em vegetais para a CHD vem das gorduras e proteínas vegetais bem como GL reduzidas dentro dos padrões para a dieta. Um outro importante modo para reduzir GL é restringir o consumo de bebidas adoçadas com açúcar, que contribui com quase 50% do açúcar adicionado e 8% do total da energia ingerida nas dietas nos Estados Unidos. Entre 1977 e 2001, o consumo de soft drinks adoçados com açúcar aumentou 135%. Essas bebidas, particularmente soda, fornecem pouco benefício nutricional e promovem o ganho de peso e quase certamente o risco para diabetes, fraturas, e cáries. Assim, o consumo regular de bebidas adoçadas com açúcar deveria ser fortemente desencorajado. Está claro que a hipótese inicial da dieta-coração relacionando gorduras totais e saturadas para a CHD é excessivamente simplista e que as diretrizes nutricionais devem levar em conta os diferentes tipos de gorduras e carboidratos, bem como vários outros aspectos da dieta, alguns mais facilmente modificados do que as gorduras ingeridas nas dietas normais. Por causa das múltiplas linhas de evidências que implicam o GL alto nos efeitos metabólicos adversos que aumentam os riscos de diabetes e CVD, é hora de mudar o paradigma da dieta-coração para além da simples restrição de gorduras e seguir em direção à redução dos Índices Glicêmicos. Essas mudanças podem ajudar a prevenir CVD e melhorar a saúde geral, e, como tal, deveriam ser consideradas como uma prioridade em saúde pública.


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Artigo Especial: A Doença do Fígado Policístico (01/10/2008) *

*Interessante artigo que revela um quadro bem abrangente sobre essa doença com 32 fotografias que mostram as etapas desde o diagnóstico até o tratamento.

quarta-feira, 17 de setembro de 2008

Desafios Éticos Do Diagnóstico Preditivo

Desafios Éticos do Diagnóstico Preditivo


Artigo original: Ursula Matte; José Roberto Goldim



A genética nos últimos anos tem apresentado uma série de desafios éticos. O diagnóstico preditivo pode ser visto como uma particularização destes desafios, assim como o diagnóstico pré-natal, a terapia gênica, a clonagem ,etc., todos eles decorrentes dos incríveis avanços científicos que tem ocorrido nesta área no último século. Por isso é interessante lembrar o pensamento de Prigogine segundo o qual neste final de século tivemos que abandonar a tranqüila quietude de já ter decifrado o mundo (Paixão, 1989). Isto é verdadeiro especialmente para um dos principais exemplos de diagnóstico preditivo, o da Doença de Huntington. Em uma época em que se acreditava dominar os mecanismos de herança, o defeito molecular da Doença de Huntington permaneceu 10 anos após a localização do gene sem ser conhecido por se tratar de um tipo de mutação desconhecida (expansão de trinucleotídeos). Mas esta inquietude está presente também na ética. Tugendhat salienta o fato de a ética tradicionalmente ser uma discussão intersubjetiva entre indivíduos contemporâneos geograficamente próximos. Atualmente as novas tecnologias reprodutivas, as questões referentes ao aborto e principalmente os avanços no campo da genética tem introduzido o aspecto intergeneracional na discussão ética. As decisões afetam não apenas as pessoas presentes e capazes de se manifestar com relação a elas mas também as gerações futuras (Tugendhadt, 1997). A inclusão dos novos sujeitos, muitas vezes indivíduos que ainda não existem e que não se sabe se existirão apresenta novos questionamentos sem precedentes. Antes de analisar com mais detalhe os desafios éticos do diagnóstico preditivo seria interessante fazer uma breve distinção entre as abordagens ética, moral e legal. A abordagem ética é baseada na reflexão sobre a justificativa das ações enquanto a lei e a moral são prescritivas. Pode-se entender o caráter prescritivo da moral como sendo baseado na adesão voluntária a um conjunto de princípios que direciona a ação, tendo-se por exemplo princípios religiosos ou profissionais que normatizam a conduta. Já a prescrição legal ocorre de maneira compulsória. Regras externas proíbem ou obrigam o indivíduo a tomar certas atitudes independente da sua concordância pessoal, sob pena de uma punição. A abordagem ética por sua vez é baseada no questionamento acerca da ação e de suas conseqüências. Qual atitude a ser tomada? O que leva a tomar esta atitude? Que conseqüências advém desta ação? Quais as outras atitudes possíveis nesta situação? A Bioética é um ramo da ética aplicada que estuda as implicações de valor das práticas e desenvolvimentos das ciências da vida e da medicina (Bioethicsline, 1994). Quais os desafios éticos da medicina preditiva? Em primeiro lugar é preciso salientar que a ação é realizada em nível individual mas suas conseqüências são sociais ou coletivas. A intervenção (teste genético, interrupção da gravidez, decisão reprodutiva) é feita na pessoa mas o seu resultado terá um impacto não apenas no indivíduo mas também na sua família e na população, tanto com relação a questões sociais como discriminação, preconceito, exclusão de seguro-saúde ou de vida, quanto conseqüências na freqüência de doenças genéticas e de genes deletérios na população. Assim, todo o bem que se fizer para o indivíduo terá uma repercussão social, da mesma forma que os malefícios serão expandidos para uma esfera coletiva maior. Outro aspecto importante é a questão integeneracional, que já foi mencionada. As ações são realizadas no presente mas suas conseqüências ocorrem a longo prazo e podem afetar indivíduos que ainda não existem. As implicações éticas deste fato fazem com que o tempo passe a ser considerado uma variável ética. O período de tempo durante o qual este tipo de diagnóstico está disponível é muito curto. Para Doença de Huntington o diagnóstico preditivo existe desde 1983 como um método probabilístico e a cerca de cinco anos por análise direta do gene. O número de enfermidades para as quais existe este tipo de diagnóstico preditivo tem aumentado nos últimos anos, incluindo testes para genes de susceptibilidade ao câncer e outras doenças, como Alzheimer. Portanto pode-se dizer que este é um conhecimento novo e como todo conhecimento novo é um conhecimento perigoso. O conceito de conhecimento perigoso foi introduzido por Potter em 1967 como sendo aquele conhecimento que se acumulou muito mais rapidamente do que a sabedoria necessária para gerenciá-lo. Segundo este autor, a melhor forma de lidar com o conhecimento perigoso é a sabedoria, ou seja, a produção de mais conhecimento e mais especificamente de conhecimento sobre o conhecimento (Potter, 1971). Neste aspecto a genética deu um exemplo na década de 70 quando baixou uma moratória nas pesquisas sobre DNA recombinante para que fosse feita uma reflexão sobre esse novo conhecimento, que era claramente um conhecimento perigoso. Essa atitude permanece sem precedentes até hoje pois a decisão pela moratória não foi imposta externamente mas partiu do próprio grupo de cientistas envolvidos. A quantidade de discussão ética sobre questões que têm sido levantadas pelo Projeto Genoma Humano, entre elas o diagnóstico preditivo, indica que apesar de uma nova moratória não ser necessária, os aspectos éticos da aplicação das pesquisas genéticas são um tema de preocupação não só de bioeticistas mas também dos geneticistas. Essa é uma tradição da genética desde seu início, a preocupação com as implicações sociais das suas descobertas científicas. Ingenieros, em 1900, imaginava que um dia se poderia evitar a transmissão hereditária de caracteres inúteis ou prejudiciais para a evolução da espécie. Segundo ele, os homens do futuro, educados dentro de uma moral que refletisse os verdadeiros interesses da espécie, poderiam tender para uma medicina superior, seletiva (Ingenieros, 1900). Um aspecto ético importante do diagnóstico preditivo são as questões relativas a confidencialidade e privacidade. Neste caso, como em vários outros envolvendo questões de genética médica, há uma dificuldade para a identificação do paciente. Os resultados para um único indivíduo tem repercussão imediata para seus familiares. A maioria dos autores sugere que deva haver consentimento do paciente para revelação da informação para os familiares. Com o intuito de minimizar os problemas de revelação das informações, a Declaração sobre Aspectos Éticos da Genética Médica da Organização Mundial da Saúde sugere que a família seja considerada como paciente. Entretanto, essa recomendação não garante a inexistência de conflitos de interesse. Muitas vezes o médico se confronta com o dilema entre o seu dever de informar para prevenir um dano (duty to warn) e o direito do indivíduo de não querer saber. Um exemplo de conflito de interesse dentro da família pode ser dado no caso de gêmeos monozigóticos em que um deseja ser testado, para tomar atitudes com relação ao seu futuro enquanto o outro não deseja conhecer o seu status de portador ou não da mutação. Mesmo que o resultado seja dado em confiança para o gêmeo que o deseja, suas atitudes informarão, indiretamente, o outro sobre sua situação. No caso de diagnóstico pré-natal, a mãe e não o feto é considerado paciente. Esta abordagem, ainda que questionável em alguns sentidos, é apoiada no sentido de que as decisões acerca do feto são de responsabilidade da família e mesmo que o feto faz parte das decisões reprodutivas paternas (Hoedemaerkers et al., 1997). No caso de crianças ou indivíduos sem capacidade para consentir, quem melhor representa o interesse do paciente? Essas pessoas são adequadamente informadas sobre as repercussões para si geradas pela autorização do teste em um familiar? Dikenson (1995) relata um caso de conflito intra-familiar gerado por um diagnóstico de Doença de Huntington resultante da falta de esclarecimento prévio dos envolvidos. A mulher e o casal de filhos de um paciente com Doença de Huntington em fase terminal autorizaram a confirmação do diagnóstico por análise molecular semanas antes da morte do paciente. Em seguida, surgiram conflitos entre os familiares sobre a possibilidade de eles próprios serem testados. Enquanto a viúva desejava que todos fossem testados, incluindo os netos, o filho preferia que aquela informação nunca lhe tivesse sido revelada e nem comunicou o fato à sua mulher. No caso de crianças a situação é mais complicada. Wertz et al. (1994) sugerem que as crianças só devam ser testadas se isto resultar em um benefício direto para elas. Além disso, é preciso verificar se adiar a realização do teste até a idade adulta reduz o benefício de alguma intervenção possível. Se este não for o caso, o melhor é esperar até que a criança apresente condições de se manifestar conscientemente sobre sua intenção de realizar ou não o teste. A testagem de crianças motivadas apenas pela redução do stress paterno não deve ser realizada. Entretanto é comum que crianças sejam testadas para fornecer informações em benefício de outros familiares (testes de ligação) ou mesmo pelo fato de os pais "aproveitarem" que a testagem está sendo realizada. Nestes casos é preciso orientar os familiares sobre os riscos envolvidos e as informações devem ser reveladas ao indivíduo quando for de seu interesse ou após a maioridade. De um modo geral, um dos princípios mais valorizados em bioética é o da Autonomia, ou respeito ao indivíduo. Esse princípio deve ser respeitado sempre que possível nos casos de diagnóstico preditivo. O respeito à autonomia deve ser extendido, desde o ponto de vista moral, a menores a partir dos 12 anos, quando eles apresentam condições de compreender todos os aspectos dos testes e devem manifestar sua opinião com relação a sua realização. Em todos os casos a decisão autônoma deve ser acompanhada por uma informação detalhada das questões envolvidas. Hoedemaerkers et al. (1997) alertam para os riscos de que uma abordagem dos testes genéticos excessivamente centrada na autonomia leve a uma abordagem de mercado em que ao invés de questionamentos morais ou diretrizes, a oferta de serviços seja controlada pela demanda. As conseqüências deste fato, no caso do diagnóstico preditivo estão relacionadas justamente a falta de informações necessárias para uma tomada de decisão sobre a realização do teste. Meissen e Berchek (1987) revelam que as pessoas que se demonstram mais interessadas em realizar testes genéticos são as que menos sabem a respeito do mesmo. Os motivos para esta atitude ficam claros quando se observa as conseqüências da realização do teste. Ainda que muitos indivíduos possam se beneficiar do resultado, seja através da diminuição da ansiedade ou da adequação de seus projetos de vida, aí incluindo a escolha profissional e as escolhas reprodutivas, existe um grande número possível de repercussões negativas. Entre elas pode-se citar as que são conseqüências de um resultado positivo como perturbações da auto-estima, perturbações decorrentes dos efeitos nos familiares não testados, culpa por ter posto os filhos em risco, problemas para o cônjuge, inclusive com dissolução do casamento. Além disso um resultado negativo muitas vezes gera a chamada culpa do sobrevivente, em que o alívio de não ser portador da mutação é substituído por uma sensação de culpa em relação aos familiares afetados. Especificamente em crianças pode haver distorção da relação entre irmãos anteriormente unidos pelo risco comum mas depois separados por resultados distintos e a limitação de recursos para crianças com risco aumentado devido a diminuição das expectativas da família. Ao mesmo tempo que a testagem de crianças pode contribuir para diminuição da ansiedade paterna pode ao mesmo tempo levar à Síndrome da Criança Vulnerável, em que os pais, após passado o período de stress, tratam a criança de forma liberal demais num sentido compensatório. Segundo Kessler (1994) existe uma auto-seleção para realização do teste para Doença de Huntington. Aqueles indivíduos que se acham menos capazes de lidar com o resultado positivo ou incapazes de lidar com a ansiedade do teste optam por não realizá-lo. Quaid e Morris (1993) chamam a atenção para o percentual de pessoas em risco que se mostravam dispostas a fazer a serem testadas antes da existência do teste (entre 73 e 77%) com relação ao número que efetivamente era testado por ligação (11%) mas salientam que 95,5% fariam o teste se houvesse cura. É preciso ainda ressaltar que existem duas classes distintas de diagnóstico preditivo: o de doenças monogênicas, como Doença de Huntington, e o de predisposição genética, como Doença de Alzheimer e alguns tipos de câncer. Especialmente com relação a estes últimos várias interpretações errôneas têm sido divulgadas para os pacientes. Em primeiro lugar, mesmo os tipos de câncer em que claramente há um gene já identificado envolvido, como no caso do câncer de mama, apenas uma pequena porcentagem dos casos é causada por alterações neste gene. Além disso, o fato do indivíduo ser portador de uma alteração não indica uma probabilidade de 100% de desenvolver a doença mas apenas um risco relativo aumentado em relação à população em geral. Estes fatos levam a interpretações errôneas uma vez que nem um diagnóstico negativo é uma exclusão de risco, nem o contrário. Uma conseqüência dessas interpretações é a adoção de soluções terapêuticas inadequadas como a mastectomia radical bilateral preventiva. A questão da adequação ética do diagnóstico preditivo, e de outros avanços da genética, passa pela questão da educação. Cientistas têm pouco treinamento em ética, médicos pouco treinamento em genética e, segundo McGee (1997) menos de 16% das pessoas testadas para susceptibilidade ao câncer nos EUA receberam aconselhamento genético adequado. Griffiths (1993) cita cinco motivos pelos quais a educação na área de genética deve ser priorizada, entre eles a base genética de um grande número de doenças e a sua importância para a compreensão de questões sociais, como a diversidade e as diferenças raciais e entre os sexos. Se não houver uma educação da população e dos profissionais de saúde a respeito das bases genéticas subjacentes às novas aplicações corre-se o risco de perpetuação de concepções falsas do tipo "o DNA como oráculo moderno" ou "o futuro está nos genes" (Wolpe, 1997) e de que o espanto com as novas descobertas dê lugar a apatia, o que em ambos os casos pode levar a repetição de erros do passado O papel das sociedades científicas é justamente o de promover essa educação, a qual é talvez mais importante que a normatização do oferecimento destes serviços. Neste ponto, a Bioética, como campo interdisciplinar pode servir como mediador de diferentes conhecimentos que devem ser integrados para que se possa utilizar de maneira adequada as novas possibilidades diagnósticas e terapêuticas oferecidas pela genética. Afinal, a bioética é uma parte de nossa responsabilidade simplesmente humana; deveres do homem para com outro homem, e de todos para com a humanidade (Conte-Sponville, 1997).


Próximo artigo: As dietas e a prevenção das doenças cardiovasculares (21/09/2008)


Artigo Especial: A Doença do Fígado Policístico (01/10/2008)

sexta-feira, 12 de setembro de 2008

Esofagite Eosinofílica Na Criança

Esofagite eosinofílica na criança


Artigo original: MATIAS EPIFANIO1; JULIANA ELOI1; SIDIANE FERREIRA2; JOSÉ VICENTE SPOLIDORO3

1 Gastroenterologista Pediátrico do HSL-PUCRS.
2 Residente de Gastroenterologia do HSL-PUCRS.
3 Professor do Departamento de Pediatria da FAMED/PUCRS. Chefe do Serviço de Endoscopia do HSL-PUCRS e Gastroenterogista Pediátrico.


RESUMO

Objetivos: Fornecer ao pediatra as informações necessárias para a suspeita clínica, diagnóstico precoce e conduta adequada nos casos acometidos por esofagite eosinofílica.

Fonte de dados: Foram selecionados, através do MEDLINE, os artigos de periódicos médicos nacionais e internacionais mais relevantes sobre o tema dos últimos 20 anos.

Síntese dos dados: São abordados os seguintes tópicos: incidência, etiologia, fisiopatologia, genética, sintomatologia, diagnóstico e tratamento, com ênfase especial no tratamento de eliminação, medicamentoso e endoscópico.

Conclusões: Esofagite eosinofilica é uma inflamação com infiltrado de eosinófilos, que ocorre de forma isolada no esôfago, onde os sintomas, usualmente, são confundidos com os da doença por refluxo gastresofágico. A incidência desta doença vem aumentando nos últimos anos, sendo diagnosticada através da endoscopia digestiva alta e biópsias. O tratamento consiste em uma dieta de eliminação dos alérgenos envolvidos, assim como corticosteróides tópicos ou sistêmicos.


INTRODUÇÃO

Nos últimos 10 anos, a esofagite eosinofílica (EE) cresceu desde obscuros e raros relatos de casos isolados, até ser uma das doenças gastrointestinais mais importantes em Pediatria. O número de publicações indexadas no Medline aumentou de forma exponencial: entre os anos 1995-1996 foram encontradas três publicações, e em 2006 foi possível achar mais de 40. Um grupo de Cincinnatti vivenciou uma explosão de novos casos: de 1991 a 2003, foram capazes de identificar 315 casos de EE, embora 97% destes casos fossem diagnosticados a partir de 2000. O maior interesse pela doença ocorreu por uma maior consciência da mesma, a partir do aumento de casos de disfagia e impactação de alimentos no esôfago em crianças e adultos. Além disso, vários estudos passaram a relatar pacientes com sintomas supostamente relacionados à doença por refluxo gastresofágico (DRGE), resistente ao tratamento com inibidores da bomba de prótons, onde infiltrado esosinofílico nas biópsias de esôfago era um achado prevalente. O maior conhecimento da doença e o estabelecimento de critérios permitiram aos gastroenterologistas pediátricos e aos patologistas diagnosticar essa patologia. Então surge a pergunta: por que este repentino aumento de casos? Segundo Markowitz e Liacouras, muitos pacientes que, no passado, apresentavam sintomas de DRGE, não eram submetidos a endoscopia digestiva alta (EDA), e não se realizava biópsia como exame de rotina. Esta prática mudou: atualmente se realiza EDA em mais pacientes com sintomas de DRGE, especialmente quando refratários ao tratamento. A realização de múltiplas biópsias passou a ser rotina (especialmente entre endoscopistas pediátricos), mesmo quando a mucosa esofágica é aparentemente normal. Em 1982, Winter et al. correlacionaram a presença de infiltrado eosinofílico nas biópsias esofágicas com anormalidade na depuração ácida do esôfago. Desde então, a presença de infiltrado eosinofilico no esôfago, sem evidência de outro distúrbio gastrointestinal, tem caracterizado uma enfermidade distinta da esofagite secundária a DRGE em crianças. No entanto, Winter et al. sugeriram que a presença de refluxo ácido no esôfago distal promove o surgimento de eosinófilos no epitélio esofágico, sendo que uma quantidade pequena de eosinófilos (<5 por campo de grande aumento) poderia estar relacionada a esofagite por DRGE. Existem cada vez mais evidências de que o esôfago é um órgão imunologicamente ativo que, como o cólon, é capaz de recrutar eosinófilos em resposta a vários estímulos, como infecção, lesão cáustica, ácida ou alérgica. Dessa forma, a presença de infiltrado de eosinófilos no esôfago pode estar associado a numerosos distúrbios. Esta revisão sobre EE em pediatria abordará aspectos etiológicos, epidemiológicos, possíveis mecanismos imunológicos, apresentações clínicas, diagnóstico e tratamento.

DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA

O correto diagnóstico de EE está baseado na demonstração histológica de um denso infiltrado eosinofílico na mucosa esofágica, caracterizado por uma contagem maior do que 20 eosinófilos por campo em 40× HPF, independentemente da localização (esôfago médio ou distal). A etiologia da EE ainda não está totalmente esclarecida. Alguns autores sugerem que alérgenos alimentares participam ativamente no processo inflamatório, já que se observa uma resposta positiva a testes alérgicos cutâneos (skin patch – SPT e skin prick – APT) com melhora clínica após exclusão destes alimentos da dieta dos pacientes. Embora muitos trabalhos sugiram que a identificação dos possíveis alérgenos e o tratamento com dieta elementar tenham obtido sucesso, surgem outras possíveis explicações fisiopatológicas. O contraditório dessa associação é que nem sempre é possível a identificação dos antígenos alimentares em alguns pacientes, e a resposta após dieta elementar não tem 100% de sucesso. O mecanismo inflamatório de resposta, mediado por imunoglobulina E (IgE), foi sugerido para explicar a EE através de observações clínicas. Spergel e colaboradores8 demonstraram que pacientes afetados tinham uma sensibilização IgE específica para uma ampla variedade de alimentos, incluindo leite de vaca, soja, chocolate, ovos e amendoim. Nesses pacientes, com evidências clínico-histológicas de EE, obteve-se resolução total com uma dieta de restrição e uma fórmula elementar. Porém, nem todos os pacientes demonstram evidências de sensibilização por IgE, e alguns apresentavam resultados normais aos testes de radioalergosorvente (radioallergosorbent – RAST) e APT. A resposta imunológica de hipersensibilidade tipo IV (mediada por células), também é fortemente sugerida por Liacouras, que a considera ainda mais importante que a resposta tipo I (IgE mediada), já que neste tipo de hipersensibilidade os sintomas ocorrem horas ou dias após a ingesta do alimento desencadeante. Também antígenos inalados foram relatados como possíveis causas. Fogg et al. relataram o caso de uma paciente de 21 anos com asma e rino-conjuntivite alérgica que se tornou sintomática na estação da primavera onde predominam os alérgenos tipo pólen. No inverno houve total resolução dos sintomas. Esta hipótese também foi corroborada em modelos animais por Mishra e colaboradores.

EPIDEMIOLOGIA

Existem poucos estudos epidemiológicos e a maioria das publicações são relatos ou séries de casos. Fox e colaboradores estimam que 6,8 % dos pacientes com esofagite têm EE. Uma publicação de Noel sobre um estudo populacional em Ohio baseado em 103 crianças, relata uma incidência anual de 1 caso para cada 10.000 habitantes e uma prevalência de 4.296 para cada 10.000 crianças no período de 2000-2003. No serviço de Gastroenterologia Pediátrica e Terapia Nutricional do Hospital São Lucas da PUCRS durante o ano de 2006, foi diagnosticado em torno de um caso novo por mês. No entanto, mais estudos populacionais precisam ser realizados.

IMUNOLOGIA

A mucosa intestinal tem duas funções bem distintas: absorção dos alimentos e defesa. As células dessa camada estão em constante contato com uma variedade de proteínas ativas, os antígenos. Associados a esses antígenos, microorganismos ou alérgenos ingeridos também podem ativar os mecanismos de defesa da mucosa. Monócitos, eosinófilos e macrófagos estão presentes no tecido gastrointestinal e são mediadores da resposta inflamatória. Outras células envolvidas na resposta inflamatória, como os basófilos e neutrófilos migram da circulação para o sítio da inflamação. Essa constante justaposição celular e a grande diversidade de proteínas antigênicas tornam a mucosa gastrintestinal um local de predisposição para reações de hipersensibilidade. Em 1870 Paul Erhlich identificou o eosinófilo – nome derivado do Eos, Deus grego do amanhecer – desde então a função desta célula vem intrigando cada vez mais aos cientistas que reconhecem sua participação em múltiplos processos gastrintestinais. A interleucina (IL)-5 é uma citocina secretada pelos linfócitos que atrai e ativa os eosinófilos e é a principal responsável pela eosinofilia tissular, além das outras interleucinas IL-4, IL-13 e IL-14. Na EE, a resposta alérgica Th2 e a produção de IL-5 são a chave principal para o recrutamento de eosinófilos para a mucosa esofágica. Em ratos carentes de IL-5 ou com bloqueadores dos receptores para IL-5 é observada uma redução significativa dos eosinófilos no trato gastrintestinal. Assim como uma sobre-estimulação de IL-5, produz acúmulo de eosinófílos nos tecidos. A partir desses mecanismos fisiopatológicos, novas linhas de tratamento estão sendo investigadas para esses pacientes.

CLÍNICA

Tudo indica que a EE em crianças afeta mais o sexo masculino a partir da idade escolar, embora também haja relato de casos em crianças menores. É também importante considerar que a EE está freqüentemente associada a outras doenças alérgicas como: asma, dermatite atópica, rinite, assim como a uma eosinofilia periférica e antecedentes familiares de atopia. Os sintomas típicos incluem: vômitos, dor epigástrico, regurgitações e recusa alimentar. Os pacientes geralmente apresentam disfagia, que pode ou não ser acompanhada por anormalidades morfológicas no esôfago. As estenoses têm sido as mais consistentemente observadas. Outros achados incluem anéis de mucosa ou também anel de Schatzki. Também é observado distúrbio de motilidade esofágica, o que pode sugerir envolvimento das camadas musculares do esôfago. A obstrução esofágica súbita a sólidos tanto em adultos como em pediatria tem sido relatada em vários artigos. Ming Cheung et al. revisaram 42 crianças admitidas para investigar disfagia sem causa primária evidente. Foram avaliadas utilizando parâmetros clínicos, endoscópicos, manométricos e de pHmetria. Encontraram 21 crianças com EE (idade media 10,1 ± 4,0 anos), sendo que nas demais a biópsia mostrou menos de 5 eosinófilos por HPF. Os resultados dos estudos de pHmetria e manometria foram similares no grupo que tinha EE e nos restantes. Os pacientes com EE eram freqüentemente do sexo masculino (p ≤ 0,01), com história prévia de alergia (p ≤ 0,001) e apresentavam mais freqüentemente impactação de alimento no esôfago (p ≤ 0.01). Embora alterações no estudo de pHmetria não sejam características em EE, poucos estudos foram realizados com este objetivo. Sant’Anna et al. analisaram retrospectivamente 12 casos de EE. Dez deles foram submetidos a exame de pHmetria de 24 h, com aumento significativo de episódios de refluxo alcalino em comparação com 200 controles.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de EE baseia-se na identificação de um infiltrado eosinofilico limitado ao esôfago (tipicamente >20 eosinófilos por HPF). Geralmente esses pacientes apresentam sintomas de DRGE, com pouca resposta aos inibidores de bomba de prótons e com estudo de pHmetria normal. O único método acurado de diagnóstico de EE é a endoscopia digestiva alta com biópsias. Embora relatos tenham comentado sobre aspectos específicos na endoscopia, mais de 34% das crianças com EE têm um esôfago com aspecto normal. É essencial obter biópsias de esôfago proximal e distal sempre que houver suspeita de EE, já que a inflamação esofágica pode ser encontrada difusamente, embora mantendo regiões sadias. Portanto, devem ser obtidas múltiplas biópsias (duas distais e duas proximais). Achados histológicos adicionais no esôfago de pacientes com EE incluem alongamento das papilas vasculares, hiperplasia da zona basal e infiltrado eosinofílico da lâmina própria e da muscular da mucosa (Figura 1). Embora no estudo endoscópico seja relatada uma ampla variedade de manifestações, a mais característica é um “esôfago corrugado” ou “anéis concêntricos de mucosa” (Figura 2) assim como estenoses longitudinais do diâmetro interno. Exsudatos aderentes esbranquiçados com perda do padrão vascular normal do esôfago podem indicar áreas de infiltração eosinofílica. Linhas verticais no esôfago e uma mucosa friável chamada de “mucosa tipo papel crepe” também são sugestivas de EE. Alterações laboratoriais têm sido amplamente relatadas na EE, embora sua sensibilidade e especificidade sejam ainda desconhecidas. A eosinofilia periférica varia de 5-50% em diferentes populações estudadas. O aumento sérico da IgE total, SPT e RAST positivos podem ser encontrados em 40-73% dos pacientes.

TRATAMENTO

Não existe ainda nenhum consenso sobre o tratamento ideal para pacientes com EE. Sendo a maioria das publicações constituída por séries de casos, ainda são necessários ensaios clínicos controlados randomizados. Uma revisão da Cochrane publicada em 2004 sobre tratamento não cirúrgico da EE, não identificou nenhum estudo randomizado e controlado, e os autores não puderam concluir sobre benefícios ou riscos de diferentes tratamentos. Diversos fatores merecem consideração na hora de decidir a melhor opção para cada paciente. Entre eles podemos citar: idade, impacto dos sintomas na qualidade de vida, comorbidades, efeitos adversos e custos. Dessa forma, o tratamento deve ser individualizado e os pacientes devem ser preferencialmente tratados no seu contexto clínico.
Figura 1 – Corte histológico mostrando eosinófilos no epitélio esofágico (setas).

Figura 2 – Imagem endoscópica do esôfago, mostrando anéis concêntricos da mucosa na esofagite eosinofílica.


Os tratamentos descritos são dietas de eliminação, dietas elementares, corticosteróides tópicos e sistêmicos e dilatação esofágica. Kelly et al. foram os primeiros a identificar o beneficio das dietas elementares no tratamento da EE. Nesse estudo, os 10 pacientes que receberam fórmula à base de aminoácidos se beneficiaram, com completa resolução clínica e histológica. A partir desse trabalho, muitos outros estudos foram publicados com destacado sucesso terapêutico. Markowitz et al. estudaram 51 pacientes com EE submetidos a uma dieta elementar, sendo que à exceção de dois, todos os pacientes melhoraram significativamente dos sintomas, em média 8,5 dias após o início do terapêutica, com melhora também do aspecto histológico. Na maior série publicada até agora, Liacouras e colaboradores relataram recentemente sua experiência de 10 anos, em 381 crianças com diagnóstico de EE. Identificaram um significativo impacto no tratamento de EE com fórmula elementar e dieta de restrição. Para 172 pacientes foi prescrita uma dieta restrita à base de fórmula de aminoácidos, a maioria por sonda nasogástrica, a fim de receber um aporte calórico adequado. Outros 75 pacientes foram colocados em uma dieta de restrição, após utilizar uma combinação dos testes RAST e APT para determinar possíveis alérgenos. Os resultados desse estudo demonstram mais uma vez que o componente inflamatório da EE envolve mecanismos de alergia alimentar. Orenstein e colaboradores documentaram testes positivos (RAST ou APT) em 13 de 19 pacientes com EE. Foi prescrita uma dieta de exclusão para 12 dos 13 pacientes, obtendo uma recuperação clínica total nos 10 pacientes que tiveram uma boa adesão ao tratamento, porém quando descontinuada a dieta recorriam os sintomas, apesar das outras terapias. Alguns centros têm recomendado que os pacientes sejam primeiro avaliados por um alergista que pratica uma combinação de APT e RAST, para identificar possíveis alergias IgE e não-IgE mediadas. Se forem identificados alimentos específicos, estes devem ser removidos da dieta habitual. Sintomas devem ser observados e acompanhados por um período, seguido de endoscopia aproximadamente 2 meses após o início da dieta. Entretanto, a adesão a uma dieta elementar é difícil, principalmente em pacientes adolescentes, além de seu elevado custo. Essas dificuldades levaram à busca de novas linhas terapêuticas nesta doença. Até o ano 2000 o principal tratamento medicamentoso eram os corticosteróides sistêmicos e tópicos. Nos últimos cinco anos, duas outras medicações surgiram, o cromoglicato de sódio e o antagonista de receptores de leucotrienos, embora faltem mais estudos que demonstrem benefícios com sua utilização. O uso de inibidores da bomba de prótons também é utilizado para tratar a inflamação esofágica, secundária ao refluxo ácido que pode acompanhar a EE. A maior experiência clínica é com o uso de corticosteróides. O uso de corticosteróides sistêmicos determina um claro impacto na redução dos sintomas e na eosinofilia, como demonstrado em vários trabalhos. A dose inicial de metilprednisolona preconizada é de 1,5 mg/kg/dia, dividida em duas vezes ao dia, com uma dose máxima de 60 mg. O tratamento geralmente se estende por 4 semanas, com redução gradual da dose e uma posterior avaliação endoscópica. Um estudo avaliou 20 pacientes com sintomas de DRGE persistentes, eosinofilia esofágica (>15/HPF), e pHmetria normal ou “limítrofe” (índice de refluxo 5,1%). Esses pacientes foram refratários ao tratamento agressivo com medicação anti-refluxo. Aos 8 dias de tratamento com corticosteróides orais, 19 dos 20 tiveram resolução dos sintomas. Uma biópsia após 4 semanas de tratamento demonstrou uma quase completa resolução do infiltrado eosinofilico: de 34/HPF para 1,5/HPF. Entretanto na descontinuação da corticoterapia, 90% experimentaram novamente os sintomas dentro do primeiro ano. Assim, os efeitos adversos sistêmicos e o retorno dos sintomas após descontinuação do tratamento colocam em dúvida a escolha dos corticosteróides sistêmicos como primeira linha terapêutica. Resultados com corticosteróides inalados como fluticasona ou budesonide vem sendo apresentados com resultados promissores, tanto em crianças como em adultos. O regime de fluticasona 4 jatos de 220 microgramas duas vezes ao dia durante 8 semanas tem sido utilizado com êxito. Um potencial efeito adverso inclui candidíase esofágica. A técnica baseia-se na administração do jato na orofaringe sem o espaçador e engolir logo após, para prover a teórica aplicação tópica na mucosa esofágica, não podendo comer ou beber por um período de 30 minutos. Recentemente dois estudos abertos controlados em pacientes adultos com vários distúrbios hiper-eosinofílicos (incluindo um paciente com EE) evidenciaram efeitos benéficos com o uso de mepolizumab, um anticorpo anti IL-5. Como comentado anteriormente, estudos em modelos animais demonstraram que a indução eosinofílica mediada por IL-5 evidencia-se por aumento de receptores esofágicos a esta citocina. O manejo, a dose e os efeitos colaterais desta medicação em adultos e em crianças precisam de mais estudos. Quando ocorre estenose esofágica, a dilatação esofágica com balão ou com velas é uma prática estabelecida. É um procedimento que precisa de muita precaução, dada a friabilidade da mucosa na EE, podendo resultar em lacerações ou perfurações do esôfago.

CONCLUSÕES

Esofagite eosinofílica é uma inflamação com infiltrado de eosinófilos, que ocorre de forma isolada no esôfago, onde os sintomas, usualmente, são confundidos com os da doença por refluxo gastresofágico. A incidência desta doença vem aumentando nos últimos anos, sendo diagnosticada através da endoscopia digestiva alta e biópsias. Esta nova doença inflamatória do século XXI certamente é um interessante desafio. Sua complexidade está começando a ser reconhecida, tendo implicações imunológicas, alérgicas e gastroenterológicas e estimulando diversas especialidades a colaborar no seu estudo. A identificação da fisiopatologia da EE, assim como sua história natural, precisam ser mais detalhadas, e o tratamento definido com ensaios clínicos controlados. Muitas perguntas surgem, mas as respostas virão na medida em que gastroenterologistas, alergistas e patologistas trabalharem de forma integrada.


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Artigo Especial: A Doença do Fígado Policístico (01/10/2008)

sábado, 6 de setembro de 2008

A Penicilina É Segura Para Pacientes Alérgicos Às Cefalosporinas?

A Penicilina é Segura para Pacientes Alérgicos às Cefalosporinas?


Artigo original: Ben M. Lomaestro, BS, PharmD

A segurança da penicilina em um paciente alérgico à cefalosporina depende de se identificar se o paciente era verdadeiramente alérgico quando a reação ocorreu e a natureza dessa alergia (imediata ou não imediata). Entretanto, mesmo o histórico clínico pode não prever os resultados de subseqüentes testes dérmicos de sensibilidade. Uma séria hipersensibilidade mediada por imunoglobulinas (Ig)E pode ser passageira, e o tempo decorrido entre a reação mais recente e a avaliação alérgica influencia a sensibilidade atual. Em pacientes com reações imediatas às cefalosporinas, menos que 20% podem reagir aos testes epidérmicos às penicilinas clássicas (penicilina G, amoxicilina, e ampicilina). Os teste dérmico com as variantes "maiores" e "menores" da penicilina podem ou não prognosticar uma reação devido às cadeias laterais das variantes das cefalosporinas previamente administradas. A reatividade cruzada pode ser maior entre as penicilinas e cafalosporinas de primeira geração do que entre as de segunda, terceira ou quarta gerações. Pacientes alérgicos à cefalosporina podem ter reações cruzadas com variantes da penicilina, com diferentes cefalosporinas ou podem reagir a uma única cefalosporina. É importante conhecer a cefalosporina específica pela qual o paciente tem uma reação e as similaridades estruturais entre este antibiótico e a penicilina considerada para o tratamento. As assertivas originais de que 10% da sensibilidade cruzada entre as primeiras cefalosporinas, tais como a cefalotina, a cefaloridina e penicilinas podem ter sido prejudicadas por causa das semelhanças estruturais entre as classes e pelos traços de impurezas naquelas primeiras cefalosporinas. A cadeia lateral R1 (Figura) nas cefalosporinas de primeira e segunda gerações são similares às penicilinas. Diferente das penicilinas, as cefalosporinas perdem ambos os anéis estruturais durante a degradação, mas a cadeia lateral R1 e parte do anel beta-lactama que permanecem ligados à proteína podem ser os responsáveis pelo reconhecimento IgE.

Figura. Estrutura da penicilina e da cefalosporina.

Foi relatado o caso de um paciente que experimentou anafilaxia após uma dose de cefuroxima axetil. Um teste dérmico positivo ocorreu com antibióticos contendo um grupo metoximino (cefuroxima axetil, cefotaxima, cefepima, e ceftriaxona) ou um grupo isoxazole com um grupo metil (oxacilina). Amoxicilina, cefaclor, cefazolin, e penicilinas G e V, que não possuem um grupo metoximino, resultou em um teste negativo. Um recente editorial e uma meta-análise concluiram que a chance de reação cruzada entre cefalosporinas de segunda e terceira gerações, tais como a ceftriaxona, cefotaxima, cefuroxima axetil, ceftazidima e penicilina foi de aproximadamente 0,5% por causa das diferentes cadeias laterais envolvidas. Pichichero revisou dados apoiando a decisão da American Academy of Pediatrics de endossar antibióticos da classe das cefalosporinas para pacientes com alergias às penicilinas para tratamento de sinusites e otite média. Se um paciente que experimentou uma reação que não foi séria e não mediada por IgE a uma cefalosporina, poderia receber de modo seguro aquele antibiótico (ou relacionados). No caso de um evento mediado por IgE, os agentes com uma cadeia lateral diferente deveriam ser escolhidos para uso em infecções perigosas à vida. Os testes dérmicos às penicilinas podem não ser preditivos. A detecção de anticorpos de reação cruzada IgE não garante uma reação clínica definitiva. Certos pacientes podem ter sensibilidade concorrente a ambos os antibióticos. Romano e colegas investigaram IgE no soro e testes de pele em 76 pacientes com um histórico de reações imediatas às cefalosporinas (principalmente cefotaxima, ceftriaxona, e ceftazidima). Três pacientes foram positivos somente aos reagentes da penicilina (4%), enquanto 17 foram positivos a ambos os reagentes (22%).Os mesmos pesquisadores também testaram 30 pacientes com histórico de reação imediata a 1 ou mais cefalosporinas: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, e cefuroxima axetil. Os testes de pele e ensaios para os anticorpos IgE determinaram que 4 pessoas (13.3%) apresentaram uma resposta positiva às variantes da penicilina. Antunez e colegas investigaram a reatividade cruzada em um grupo de 24 pacientes que eram positivos ao teste de pele e testes radioalergosorventes com um histórico de reações imediatas às cefalosporinas nos últimos 4 anos. Dezenove desses pacientes (90.5%) mostraram testes negativos às variantes da penicilina e foram capazes de tolerar a benzilpenicilina. O reconhecimento seletivo da cadeia lateral R1 foi observada em 16 pacientes. Pacientes do tipo 1, alérgicos às cefalosporinas, não deveriam provavelmente ser expostos às penicilinas para as infecções de leves a moderadas. Um teste de pele negativo depois de um ano após reações imediatas podem não ser confiáveis. Ocasionalmente, uma adequada classe alternativa de antibióticos não está acessível para um paciente com recente, severa e bem documentada reação mediada por IgE às cefalosporinas. Quando os benefícios potenciais ultrapassam os riscos, os agentes da classe das penicilinas somente deveriam ser tentados sob condições bem observadas, e de modo ideal após um teste de pele, e com uma penicilina que tenha uma cadeia lateral R1 diferente daquela inclusa na cefalosporina de referência.


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segunda-feira, 1 de setembro de 2008

Relatório Investigativo Sobre A Morte De Anna Nicole Smith

Relatório Investigativo Sobre a Morte de Vickie Lynn Marshall (aliás) Anna Nicole Smith*

*Ver biografia

BCME 07·0223

08 Fevereiro 2007

Conteúdo

I. Parecer Sob Jurisdição do Legista
II. Investigação Médico Legal
III. Retrospectiva Clínica e Circunstâncias que Precederam a Morte
IV. Observações da Autópsia
V. Opiniões dos Especialistas
VI. Interpretação dos Estudos Laboratoriais
VII. Outros Estudos
VIII.Causa da Morte
IX. Fatores Contribuintes
X. Mecanismos da Morte
XI. Maneira da Morte
XII. Sumário
XIII.Biografia (não pertence ao relatório; incluída pelo tradutor)

I. Parecer sob Jurisdição do Legista

Vick Lynn Marshall, também conhecida como Anna Nicole Smith, mulher branca de 39 anos que foi encontrada inconsciente em sua suíte no Hard Rock Hotel Cassino em 08 de Fevereiro de 2007. A ressuscitação cardiopulmonar foi iniciada no local e teve continuidade até sua chegada no Hollywood Memorial Regional Hospital em Hollywood, Flórida. Ela foi declarada morta às 14:49 horas.

As investigações iniciais não sugeriram evidências de "atividades violentas" e nenhuma droga ilegal foi encontrada no local.

O gabinete do médico legista no Condado de Broward assumiu a jurisdição do caso, por considerar que a morte foi repentina, inexplicada, de acordo com Estatuto 406.11 e da seção 1[G-2.00] do Código Administrativo da Flórida.


II. Investigação Médico Legal

Para determinar a causa e a maneira em que a morte ocorreu os seguintes procedimentos investigativos foram executados:

A. Revisão dos registros médicos obtidos no Doctors Hospital em Nassau, Bahamas: registros do Dr. Hubert Minnis Obstetra em Nassau, Bahamas; boletim de ocorrência da equipe de resgate do E.M.S (Serviço Médico de Emergência) de Hollywood; registros do Departamento de Emergência do Memorial Regional Hospital in Hollywood, FL; e registros do Departamento de Polícia de Seminole.

B. Entrevistas pessoais com:

0 l. Howard K. Stem, advogado e companheiro da falecida.
02. Khristine Eroshevich, M.D., Ph.D., psiquiatra e amiga da falecida.
03. Timolhy Barens, M.D psiquiatra que tratou-a após a morte de seu filho Daniel.
04. Hubert Minnis, M.D., obstetra, que fez o parto da filha dela.
05. Duane Sands, M.D., cirurgião que tratou Anna de uma pneumonite, colapso pulmonar e efusão pleural.
06. Ray Martino, amigo de longa data e produtor de TV.
07. James Konstantakis, M.D., clínico geral, Bahamas: viu a falecida apenas uma vez.
08. Nadine e Queetlie Alexis, ambas babás e cuidadoras, para a filha recém-nascida de Anna até Dezembro de 2006.
09. Maurice ("Big Mo") Brighthaupt, ex guarda-costas e amigo administrou os primeiros socorros CPR (ressuscitação cardiopulmonar) ainda no hotel e chamou a polícia de Seminole.
10. Tasma Brighthaupt, esposa de Maurice, primeira pessoa a administrar CPR em Anna Nicole Smith e estava presente quando ela foi encontrada inconsciente na cama.
11. Larry Birkhead, ex-companheiro de Anna Nicole Smith.
12. Donald E. Hogan, pai da falecida.


C. A autópsia completa, incluindo:

1. Procedimentos especiais: dissecação das costas; pescoço anterior e posterior; exames da medula óssea; extração da medula espinhal; dissecação das nádegas e coxas anteriores; punção da cisterna magna para se obter CSF (Fluído Cérebro-Espinhal).

2. Extensivos exames microscópicos dos tecidos corporais.

3. Exames laboratoriais dos fluídos e dos tecidos:
a. Microbiologia (culturas para bactérias no sangue, fluído cérebro-espinhal, urina, nádegas, cápsulas de implantes nos seios, conteúdo dos pulmões e intestinos; culturas para vírus nos pulmões, coração e fezes).
b. Sorologia (imunoensaios para enzimas e proteínas, perfil para hepatite, vírus da imunodeficiência humana, reagentes rápidos às proteínas, complemento, C3, endotoxinas, citocinas, DNA, e anticorpos antinucleares.
c. Química: eletrólitos do sangue, eletrólitos e glicose oculares, testes para funções do fígado, insulina e c-peptídeos.
d. Toxicologia: análises extensivas para o abuso de drogas, medicações terapêuticas e toxinas.

4. Outros testes:
a. Toxicidade à radiação;
b. Radiografia do corpo todo;
c. Inúmeras fotografias.

D. Consultas com especialistas:

l. Cardiopatologia: Michael Bell. M.D.. Legista Chefe, Escritório do Legista do Condado de Palm Beach e Azorides R. Morales, M.D., Professor e Chefe do Departamento de Patologia da Universidade de Miami e do Jackson Memorial Hospital. Miami. FL.
2. Neuropatologia: Stephen J. Nelson, M.D., Legista Chefe do Condado de Polk, Flórida.
3. Doenças Infecciosas: Gordon Dickinson, M.D., Professor e Chefe da Divisão de Doenças Infecciosas do Departmento de Medicina da Universidade de Miami/Jackson Memorial Hospital, Miami, FL; Margaret Gorensek, M.D, Chefe de Doenças Infecciosas da Clínica Cleveland, Weston Flórida.
4. Hematopatologia: Michael G. Bayer, M.D. Professor Assistente do Departamento de Patologia do Centro Médico Milton S. Hershey, Hershey, PA.

E. Revisão dos dados pertinentes de dois computadores pessoais portáteis de Anna Nicole Smith de posse do Departamento de Polícia de Seminole.

III. Retrospectiva e circunstâncias clínicas que precederam a morte.

A. As seguintes informações restrospectivas foram obtidas de testemunhas e das evidências coletadas:

Vickie Lynn Marshall, conhecida artisticamente como Anna Nicole Smith, uma mulher de 39 anos residente das Bahamas, sentia-se perfeitamente bem 3 dias antes de vir para os Estados Unidos, uma segunda-feira, 5 de fevereiro de 2007. Ela estava de bom humor, na semana de sua chegada, e tinha esquematizado a participação em um concurso promovido pelo TrimSpa no dia 19 de fevereiro de 2007; também havia esquematizado gravar um vídeo em 21 de fevereiro, e planejara se casar com Howard K. Stern em 23 de fevereiro de 2007.

Histórico médico pregresso de Anna Nicole Smith inclui:

1. Uma cesariana em 6 de setembro de 2006 que resultou no nascimento de uma menina.
2. Dores de cabeça do tipo enxaqueca.
3. Insônia tratada com Ambien, mais tarde substituído por Hidrato de Cloral.
4. Dores musculares por esforço e dores nas costas, tratadas com vários opiáceos, metadona e relaxantes musculares.
5. Ansiedade e desordens pós-traumáticas.
6. Episódios atípicos de convulsões (epilepsia) sem incontinência urinária ou sintomas de confusão, tratados com medicação anti-convulsiva.
7. Pneumonite com colapso pulmonar, seguido a um episódio de afogamento em sua piscina, enquanto estava fortemente medicada.
8. Automedicação para longevidade e controle de peso, além de repetidas injeções intramusculares de vitamina B-12, Imunoglobulinas e Hormônio do Crescimento Humano.
9. Uso crônico de álcool e drogas para reabilitação em um tratamento no Centro Clínico Betty Ford por um mês em 1996 - (The Betty Ford Center 39000 Bob Hope Dr. - Rancho Mirage, CA 92270 - clínica para recuperação de usuários de álcool ou drogas)(N.do T.).
10. Automedicação com várias drogas.

Anna Nicole Smith havia experimentado alguns episódios de depressão após a morte de seu último marido Howard Marshall Senior, em 1996 e foi admitida no Betty Ford Clinic por um mês. Após a morte do seu bem amado filho Daniel, ela foi diagnosticada com a desordem do estresse agudo, tornando-se agudamente deprimida, e então, foram-lhe receitados antidepressivos, ansiolíticos e medicações antipsicóticas. Ela também teve seu estresse agravado devido a vários processos na justiça. Exame forense de dois laptops da senhorita Smith, executado pelo Laboratório da Seção de Computação Forense do Departamento de Polícia de Miami (sob a supervisão de Danny Garcia), confirmou que ela havia sofrido de severa depressão após a morte de seu filho, mas esse estado havia se reduzido nos últimos meses. Vários comportamentos foram compatíveis com intensa melancolia, mas não houve planos bem desenvolvidos para suicídio. Vários e-mails recentes mostraram que ela estava apreciando a vida e até mesmo planejava ter outro filho.

B. Informações adicionais foram extraídas dos registros médicos de Anna Nicole Smith (informações de registros médicos são confidenciais e não estão sujeitos à exposição pública).

C. Linha de tempo.

1. Os dias até a viagem para os Estados Unidos

Anna Nicole sentia-se muito bem três dias antes de sair das Bahamas. Seu apetite estava bom. Ela tinha tomado uma injeção de Hormônio do Crescimento Humano, Vitamina B-12 ou Imunoglobulina na nádega esquerda, na sexta-feira antes da viagem.

2. Segunda-feira, 5 de fevereiro de 2007

Anna Nicole Smith, Howard K. Stern e Khristine Eroshevich chegaram aos Estados Unidos por volta das 19:30 horas, desembarcando no Aeroporto Internacional de Miami. Anna estava otimista, sentindo-se bem, mas com uma queixa de dor nas nádegas durante o vôo. No trajeto de Limousine até o Hard Rock Hotel e Cassino, ela disse estar sentindo-se gelada e com calafrios e também um pouco cansada, queixando-se de mais dor nas nádegas. Às 20:30 horas o grupo fez o check-in na recepção. Maurice Brighthaupt, um amigo e ex guarda-costas encontrou-os no hotel. A temperatura de Anna foi medida pela doutora Khrisline Eroshevich e estava em torno de 105 ºF (40,5 ºC). Disseram que iriam chamar o serviço 911 para levá-la ao hospital mas ela se recusou categoricamente. Depois, tomou um banho frio e sua temperatura caiu para 97 ºF (36,1 ºC). Tomou Tamiflu bem como 1000 mg de Ciprofloxacin com água e Hidrato de Cloral para o sono. Então ela adormeceu por volta das 22:00 horas.

3. Terça-feira, 6 fevereiro de 2007

Anna Nicole Smith não urinou e tinha um odor "pungente" com uma temperatura de 100 ºF (37,8 ºC). Ela parecia deprimida mas foi capaz de assistir televisão e no geral se apresentava bem. Tomou um banho e vários líqüidos incluindo Pedialyte (repositor hidreletrolítico), chá de camomila e água Fiji. À tarde sentiu-se bem após um banho e tomou hidrato de cloral para dormir. Conseguiu dormir por duas horas, então assistiu televisão até às 23:00 horas. Voltou a ingerir hidrato de cloral e pediu por Soma, Clonopin, Valium e Topamax (não se sabe se ela tomou esses remédios).

4. Quarta-feira, 7 de fevereiro de 2007

Anna permaneceu acordada na cama, assistindo televisão por volta das 11:00 horas. Ela estava sentindo-se melhor e comeu o seu café da manhã/almoço (omelete de ovos brancos com espinafre). À tarde ela foi vista nua e confusa sentada em uma banheira vazia. Posteriormente, tomou um banho. À noite ela pediu 2 tortas de caranguejo e camarão para o jantar. Dr. Eroshevich viajou à noite para a Califórnia. Anna sentiu-se desconfortável e deprimida devido à partida de seu amigo. Maurice ("Big Mo") Brighthaupt retornou após a saída do Dr. Eroshevich. Anna ainda queixava-se de não estar se sentindo bem. Ela estava na banheira quando Maurice Brighthaupt saiu por várias horas e só voltou entre 20:00 e 22:00 horas. Anna foi vista no sofá e Howard K. Stern também estava presente mas ficou em seu quarto. Maurice foi dormir no quarto de hóspedes e acordou por volta das 4:00 horas. Quando ele foi olhar o sofá percebeu que Anna não estava mais lá e achou que ela havia ido dormir no quarto.

5. Quinta-feira, 8 de fevereiro de 2007

Maurice despertou por volta das 9:00 horas. As 9:30 horas ele foi ao quarto de Anna e pensou ter visto ela se mover mas não teve certeza. Ele disse a Howard que iria tomar seu café junto com sua esposa, Tasma. Sr. Stern acordou entre 9:00 e 10:00 horas e ajudou Anna a ir ao banheiro. Ele então foi assistir televisão em um outro quarto até que King Eric telefonou para informar sobre sua chegada ao aeroporto. Sr. Stern chamou Maurice para instruí-lo a buscar os convidados (King Eric, sua esposa, e um outro homem). Logo após a chegada de King Eric e seu grupo ao hotel, por volta do meio dia, Sr. Stern chamou Anna, que ainda estava na cama, com a intenção de acordá-la. Um dos convidados pediu para que não a acordasse então ele não a chamou outra vez. Pouco depois do meio dia, Maurice, Sr. Stern, King Eric e os outros saíram do quarto no Hard Rock Hotel. Maurice saiu para cuidar de negócios pessoais e o Sr. Stern, King Eric e os outros convidados saíram ao mesmo tempo para pegarem o barco. Maurice pediu a Tasma, sua esposa, que é enfermeira formada, para que ficasse com Anna. Tasma trabalhou em um computador no quarto de Anna enquanto ela permanecia na cama sob as cobertas. A esposa de King Eric também ficou no hotel e permaneceu em um quarto adjacente. Por volta das 13:00 horas Tasma Brighthaupl estava ao telefone com seu marido Maurice. A esposa do capitão do barco, que estava no quarto de hóspedes, veio para o quarto de Anna pois pensou ter ouvido Tasma conversar com Anna Nicole. Quando a esposa do capitão percebeu que Tasma não estava conversando com Anna, aproximou-se da cama e deu uma olhada para ela. Então pediu para que Tasma viesse para olhar também porque não estava gostando da aparência da senhorita Smith. Tasma voltou a entrar em contato com Maurice e retornou para perto da cama. Ela observou que o rosto de Anna permanecia inclinado à frente sobre o peito, a boca aberta e sem sinais ou sons de respiração. Tasma iniciou uma CPR após ligar novamente para seu marido Maurice. Ela alternava respiração boca-a-boca com massagem cardíaca, conferindo o pulso até que Maurice chegou.

13:38 Maurice volta para o Hard Rock Hotel e ele continuou a ressuscitação.
13:40 O Serviço Médico de Emergência de Seminole foi chamado.
13:43 A primeira unidade-patrulha chegou ao quarto 607.
13:46 Os paramédicos chegaram e a CPR continuou.
14:43 Anna Nicole Smith chegou ao Hollywood Memorial Hospital.
14:49 Anna Nicole Smith foi declarada morta e o gabinete do Médico Legista foi notificado.
16:15 A Legista médica associada Dra. Genrude Juste responde pela declaração da morte no Hollywood Memorial Hospital.
16:59 O corpo de Anna Nicole Smith chega para o Médico Legista e é identificado.


IV. Observações durante a autópsia

Uma autópsia foi executada pelo Dr. Joshua Perper, Legista Chefe e Dra. Gertrude Juste, médica legista associada em 9 de fevereiro de 2007 às 10:36 horas e durou aproximadamente 6 horas.

A. Observações Gerais:

01. Sutil descoloração do músculo cardíaco.
02. Descoloração branda da superfície interna dos intestinos.
03. Congestão aguda passiva e aumento do fígado.
04. Pequeno volume de sangue no estômago consistente com choque terminal.
05. Adesões fibrosas da membrana pleural direita.
06. Congestão e edema leve dos pulmões.
07. Uma pequena lesão cística na matéria branca profunda do lobo occipital esquerdo.
08. Recentes hematomas nas costas (próximos dos ombros) consistentes com uma queda na banheira no dia anterior.
09. Dilatação leve das valvas cardíacas mitral e tricúspide.
10. Evidências de intervenção médica recente.
11 .Fibrose do tecido adiposo bilateral das nádegas com formação de um abcesso na nádega esquerda.
12. Pequena lesão cística no cérebro.
13. Pequena hemorragia focal na submucosa da língua.
14. Cirurgia antiga para aumento dos seios.
15. Cicatriz curada devido a uma cesariana.
16. Nenhuma evidência definitiva de cicatrizes por liposucção.

Como as observações já mencionadas eram por si próprias não diagnósticas, o exame geral permitiu que as seguintes condições fossem excluídas:

01. Tromboembolismo pulmonar;
02. Infarto agudo do miocárdio (>12 horas);
03. Doença arterial coronariana;
04. Aspiração importante do conteúdo gástrico;
05. Pneumonia lobar;
06. Acidente vascular cerebral intenso (derrame);
07. Gravidez intra-uterina;
08, Peritonite;
09. Câncer;
10. Choque;
1I. Aneurismas ou dissecção aórtica;
12. Quantidade grande de comprimidos no estômago ou duodeno;
13. Vestígios de agulhas nos braços.

B. Observações Microscópicas

01. Paniculitis com formação de abcessos na nádega esquerda.
02. Recentes focos de padrão hemorrágico em ambas as nádegas com um padrão que percorria a pele até a área do abcesso na nádega esquerda.
03. Extensa cicatriz dos tecidos moles das nádegas direita e esquerda e na parte anterior da coxa direita, com corante positivo para ferro, confirmando as repetitivas e prolongadas injeções.
04. Infiltração focal gordurosa do ventrículo direito. Fibrose perivascular leve do ventrículo esquerdo.
05. Gastrite crônica branda.
06. Edema focal leve e fibrose pleural moderada.
07. Congestão leve do fígado, baço, estômago, rins e glândulas supra-renais.
08. Cristais polarizáveis nos histiócitos pulmonares e fibrose pleural.
09. Alterações reativas não-específicas do baço e da medula óssea.

Análises microscópicas detalhadas exluíram os seguintes itens:

01. Broncopneumonia;
02. Asma;
03. Hipertensão pulmonar;
04. Lesão aguda do miocárdio;
05. Infarto agudo curado ("ataque do coração");
06. Miócitos desorganizados ou hipertrofia;
07. Anormalidades do sistema de condução cardíaca;
08. Cirrose hepática, esteatose, ou hepatite;
09. Necrose tubular renal aguda;
10. Gravidez;
11. Nefropatia diabética (confirmada por outros estudos);
12. Lupus nefropatia (confirmado pela sorologia);
13. Colite aguda e/ou gastrite;
14. Neoplasia oculta;
15. Inflamação granulomatosa;
16. Síndrome mielodisplástica;
17. Coagulação intravascular disseminada;
18. Pielonefrite aguda.

V. Opiniões dos Especialistas

A. O exame neuropatológico do cérebro foi essencialmente negativo, exceto por um simples e diminuto mini-infarto, na matéria branca occipital esquerda. O significado dessa descoberta é incerta. No entanto, este fato poderia representar um foco convulsivo, e não a causa ou a contribuição para a morte neste caso. Não havia evidências de infecção, processos de desmielinização, encefalopatias ou câncer.

B. Dois patologistas cardíacos não encontraram anormalidades estruturais significantes no coração. O sistema de condução estava preservado. A possível descoloração focal, observada no coração, correspondia a uma muito leve cicatriz focal, que se considera muito improvável constituir perigos de qualquer sorte para saúde. Um foco mínimo de miocardite foi observado no ventrículo direito, essencialmente um achado normal quando o coração é extensivamente submetido a avaliações microscópicas.

C. Exame do baço e da medula óssea por um hematologista mostrou alterações reativas não-específicas, mas nenhuma evidência de estado imunossupressivo. Havia linfócitos B sensíveis ao corante no baço (CD20-, CD79+), uma descoberta que pode ser interpretada como desordens autoimunes, em certos linfomas, mas pode ser também um elemento postmortem. A última opção é favorecida porque não houve evidências de outras duas desordens nos sistemas dos órgãos remanescentes.

D. Dois especialistas em doenças infecciosas revisaram os dados microbiológicos (ver próxima seção).

VI. Interpretação dos estudos laboratoriais

A. Microbiologia

Houve vários achados microbiológicos significantes neste caso. Culturas do abcesso da nádega esquerda isolaram a bactéria Pseudomonas luteola e o Acinetobacter baumannii, sendo este último um organismo potencialmente virulento. Essas não são bactérias contaminantes comuns da pele e o Acinetobacter é bem conhecido por causar sérias infecções. Culturas de sangue, urina, e do CSF (fluído cérebro-espinhal), não obtiveram êxito na detecção desses microrganismos nem de outros elementos não patogênicos (crescimento mínimo ou leve). Esta discrepância pode ser explicada embasada no fato de que senhorita Smith estava sob uso de um antibiótico (Ciprofloxacin) ao qual ao menos uma dessas bactérias (Acinetobacter species) é sensível (nota: culturas de bactérias efetuadas enquanto o paciente está sob uso de antibióticos são freqüentemente negativas a despeito de infecções clinicamente importantes). É bem possível que uma perfuração em um abscesso intra-glúteo pré-existente por uma outra injeção cutânea resultaria na introdução da bactéria no sangue. De outra forma, a introdução de material estranho via injeção cutânea nas nádegas serviria como um nicho para a infecção localizada que então se espalharia para o sangue. A possibilidade que um produto contaminado foi injetado nos tecidos não pode ser excluída, considerando a possibilidade de que substâncias injetadas nas nádegas não poderiam ser obtidas e analisadas. A liberação de bactérias a partir de abscessos profundos, poderia também ter ocorrido durante o vôo das Bahamas até a Flórida, devido ao prolongado tempo na posição sentada e/ou turbulências. Neste evento, parece provável que bactérias do abscesso entraram na corrente sangüínea e resultou em importante sintomatologia. Isto se manisfestou na forma de febre alta, resfriado, e prostração. Dois renomados especialistas em doenças infecciosas concordaram que esta hipótese é bem razoável. A presença de elementos bioquímicos pró-inflamatórios, notadamente elevados no soro (citocinas IL-6 e IL-8 naturalmente produzidas no organismo), também apoiam fortemente um processo inflamatório agudo, como uma infecção por exemplo. Nenhuma endotoxina foi detectada no sangue; entretanto este ensaio é usualmente executado em especimens antes da morte. Se alguém considerar os sintomas observados quando da chegada de Anna à Flórida como um diagnóstico de sépsis ou algo mais compatível com a Síndrome Sistêmica das Respostas Inflamatórias (SIRS), é dificil argüir que a presença de um grande e doloroso abscesso nas nádegas não seria um fator de risco para o início de um processo inflamatório em cascata. Ensaios virais nas fezes colônicas inicialmente detectaram o vírus Norwalk (pelo método Elisa). Esta infecção poderia não ser confirmada pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e o CDC (Centro de Controle de Doenças) sugere que o teste ELISA é um "falso positivo." Considerando os sintomas clínicos de diarréia, possivelmente vômitos, e a desidratação resultante, uma enterite viral parece bem provável. Por último, nos dias que precederam a chegada à Flórida, Sr. Stern se queixou de sintomas semelhantes ao resfriado e similares àqueles que afligiam senhorita Smith. É possível que ela tenha passado o resfriado para o Sr. Stern. Culturas virais dos pulmões, entretanto, foram negativas para Influenza A e B. A partir daí, nós ficamos satisfeitos com as evidências de dois, possivelmente três, processos infecciosos concorrentes: uma importante infecção bacteriana com origem nos abscessos das nádegas, uma provável, menos severa, infecção viral nos intestinos, e possivelmente um resfriado.

B. Toxicologia

Além das infecções descritas acima, uma questão crítica e bem relevante situa se as drogas e as toxinas tiveram um papel importante na morte. Várias análises foram executadas em profundidade para uma variedade de substâncias, incluindo: álcool; opiáceos; drogas de abuso; metadona; estimulantes; antidepressivos; sedativos e um largo espectro de substâncias tóxicas e venenos (i.e., cianetos, monóxido de carbono, metais pesados, como o chumbo, o mercúrio, o arsênico, etc.); bem como testes específicos para medicamentos conhecidos que foram receitados ou tomados por senhorita Smith. Testes preliminares de sangue, urina e ocular indicaram a ausência de álcool e metadona, bem como mostraram níveis normais de glicose e eletrólitos; entretanto, um imunoensaio na urina para drogas detectou a presença de benzodiazepinas. Os resultados de exames subseqüentes de sangue e urina foram, em sua maioria, negativos ou normais para substâncias incluindo as anfetaminas, barbitúricos, monóxido de carbono, cocaína, GABA (ácido gama-aminobutírico), insulina, metadona, metanfetamina, opiáceos, salicilatos, vários venenos e substâncias tóxicas, como cianeto, metais pesados, etc. Alguns testes confirmatórios do sangue periférico foram positivos para concentrações terapêuticas de um bom número de remédios (i.e.. acetaminofen e difenidramina) e vários medicamentos receitados, incluindo:

l. topiramato (topamax), um anticonvulsivante e tranqüilizante;
2. meprobamato (metabólito ativo do carisoprodol, Soma), um sedativo, ansiolítico e relaxante muscular;
3. metocarbamato (Robaxin), um sedativo, relaxante muscular, e o metabólito ativo guaifenesina, um expectorante;
4. clonazepam (Klonopin), um anticonvulsivante e ansiolítico;
5. diazepam (Valium), inicialmente um ansiolítico e relaxante muscular, e o metabólito ativo nordiazepam, temazepam and oxazepam;
6. lorazepam (Ativan), um agente ansiolítico; e,
7. ciprofloxacin (Cipro), um agente antibacteriano de largo espectro.

Resultados dos testes adicionais confirmatórios do sangue periférico, fígado, cérebro, conteúdo gástrico e duodenal foram positivos para concentrações tóxicas de 2,2,2-tricloroetanol (TCE), o maior metabólito ativo do hidrato de cloral (Noctec), com 75 ug/ml e níveis significantemente elevados do ácido tricloroacético (TCA), um metabólito inativo do hidrato de cloral, com 85ug/ml. Exceto pela presença da metadona na bile, todas as análises toxicológicas foram normais ou negativas. No início da investigação sobre a morte, com somente os resultados preliminares das análises e a confirmação e quantificação de vários níveis terapêuticos de algumas drogas, nós começamos a acreditar que talvez a causa da morte tivesse sido uma combinação de duas condições naturais: o processo infeccioso relacionado aos abscessos da nádega e a infecção viral intestinal. No entanto, em 21 de fevereiro de 2007, a análise quantitativa para o hidrato de cloral foi completada e os resultados mostraram concentrações de TCE e TCA consistentes com os efeitos tóxicos produzidos pela substância. Os achados da toxicologia para a senhorita Smith indicam que o sangue periférico, fígado, cérebro, conteúdo gástrico e duodenal continham concentrações tóxicas de TCE e níveis elevados de TCA em combinação com concentrações terapêuticas de múltiplos medicamentos prescritos. O hidrato de cloral é uma substância controlada pelo Esquema IV do DEA (Drug Enforcement Administration)¹ que é receitado poucas vezes como um agente hipnótico com potencial de causar depressão respiratória e do sistema nervoso, coma, convulsões, arritmias cardíacas e morte. O hidrato de cloral é administrado em doses orais de 250 e 1000 mg; entretanto, doses de 3000 mg podem resultar em fatalidades nos adultos. É irritante para a pele e membranas mucosas que pode causar dor e desconforto epigástrico, náusea e vômitos, especialmente se a droga estiver insuficientemente diluída ou se for tomada com o estômago vazio. A ausência de hidrato de cloral no sangue da senhorita Smith sugere que sua morte não ocorreu imediatamente após uma grande ingestão/administração da droga, por ser sua meia-vida plasmática extremamente curta (4 minutos) e considerando que a droga era um preparado líqüido. A meia-vida para o TCE é em torno de 7 horas e o TCA inativo possui uma meia-vida de 4 a 5 dias, o que explica porque o TCA freqüentemente se acumula no sangue, para atingir concentrações em excesso de TCE, especialmente se o hidrato de cloral é tomado de forma crônica. Senhorita Smith possuia concentrações de TCE no sangue periférico de 75 ug/ml e TCA de 85 ug/ml que é consistente com o uso de doses repetidas de hidrato de cloral por um ou dois dias. A faixa terapêutica geral para TCE é de 2 a 12 ug/ml e em 14 casos relatados de overdoses, as concentrações de TCE no sangue se encontravam na faixa de 20 a 240 ug/ml (média de 119 ug/ml). A média das concentrações de TCE no sangue post-mortem foi de 265 ug/ml dentro de uma faixa entre 100 e 640 ug/ml em 4 casos relatados envolvendo ingestão aguda de pelo menos 15g de hidrato de cloral. A concentração de TCE encontrada no sangue periférico de senhorita Smith estava mais alinhada com os valores relatados nos casos fatais de overdose e não aproximada com os valores tão grandes quanto aqueles relatados para os casos de ingestão aguda. As concentrações de TCE encontradas no sangue, fígado, cérebro e conteúdo gástrico de senhorita Smith eram similares àquelas publicadas na literatura (i.e., sangue, 55 ug/ml; cérebro, 91 ug/g; fígado, 200 ug/g; e gástrico, 5g) de um caso fatal, ocorrido 3 horas depois da ingestão do hidrato de cloral. A ausência de metadona no sangue e urina, bem como a presença na bile é um indicativo de que a metadona não foi administrada por pelo menos 2 ou 3 dias antes da morte.

VII. Outros estudos

Um exaustivo painel de testes especiais foram empregados para excluir causas raras e incomuns da morte neste caso. Ainda que vários marcadores da função hepática estivessem normais, essas enzimas são instáveis após a morte e estão provavelmente anti-factualmente elevadas (embora um componente para lesão aguda do fígado não possa ser excluído). Níveis de cloro no soro e humor vítreo (fluído ocular) estavam elevados sugerindo desidratação, mas o sódio estava dentro dos limites normais. Não havia evidência química de diabetes mellitus, envenamento por insulina, metais pesados, toxicidade por não metais ou metalóides, toxicidade por succinilcolina, ou imunodeficiência. Estudos sorológicos direcionados ao HIV, hepatite, e anti-DS DNA (um marcador para lupus eritematoso sistêmico) foram negativos. Uns poucos venenos esotéricos (e.g. Ricina) não poderiam ser analisados por laboratórios civis. Toxicidade por radiação foi excluída pelo uso de um detector manual (detector "Geiger").

VIII. Causa da morte

A causa da morte neste caso foi toxicidade por ingestão sistemática de várias drogas combinadas através de medicamentos receitados.

O hidrato de cloral foi a droga mais significante implicada nesta fatalidade, entretanto outras prescrições também tiveram seu papel contribuinte para esta morte. Ainda que os agentes farmacológicos estivessem em níveis terapêuticos, cada uma dessas drogas interage com o hidrato de cloral resultando em um risco considerável de overdose. A metadona foi detectada na bile indicando seu uso por alguns dias antes da morte mas não estava presente no sangue na hora da morte e não teve papel relevante nesta fatalidade. Não havia evidências para lupus eritematoso sistêmico, tromboembolismo pulmonar, ou pneumonia. Não foram identificado níveis anormais de succinilcolina nos tecidos. Drogas ilegais não contribuíram para a morte.

IX. Fatores contribuíntes

É nossa conclusão que uma enterite viral co-existente, abscessos dos tecidos moles profundos, originários de múltiplas injeções nas nádegas, e uma gripe, foram fatores contribuíntes.

X. Mecanismo da morte

O hidrato de cloral (um sedativo/indutor do sono), particularmente em combinação com benzodiazepinas (ansiolítico/anti-depressivo) e difenidramina (anti-histamínico, Benadryl), podem causar depressão respiratória. Outros mecanismos letais promovidos pelo hidrato de cloral são as disrritmias cardíacas e as convulsões.

XI. Modo da morte

Entendendo que a principal causa da morte neste caso foram os medicamentos, o modo da morte não pode ser considerado natural. As escolhas restantes são: homicídio, suicídio, acidente, ou causa inderterminada (duas ou mais possibilidades são igualmente possíveis, de acordo com a Manner of Death Classification Guide distribuído pela Associação Nacional de Médicos Legistas [National Association of Medical Examiners-NAME]). Basedo nas evidências disponíveis, é nossa opinião que o modo da morte deve ser considerado ACIDENTAL.

A. A exclusão de homicídio

Os seguintes itens foram observados mas o homicídio foi excluído:

1. Considerando o alto nível de hidrato de cloral no sangue de senhorita Smith alguém poderia tê-la forçado ou coagido a ingerir um grande volume da solução;
2. Não havia trauma oral indicativo de que houve ingestão forçada;
3. O hidrato de cloral tem um gosto desagradável que seria facilmente detectado se fosse misturado a alguma bebida;
4. Não havia nenhuma outra lesão significante.

Alguém poderia especular que a senhorita Smith estava com a consciência prejudicada devido às infecções e ao uso das benzodiazepinas e que este fato propiciou sua susceptibilidade a um possível envenamento intencional homicida. Entretanto, considerando as evidências produzidas pelas investigações da polícia, em paralelo com os legistas, esta possibilidade representa mera especulação e não se sustenta sob o escrutínio científico.

B. Acidente vs. Suicídio

Os níveis de hidrato de cloral no sangue, fígado e cérebro estavam certamente na faixa tóxica/letal. Como observado acima, os níveis de múltiplas medicações encontrados no sangue estavam dentro dos limites terapêuticos. Um argumento convincente para os dois modos remanescentes da morte estão agora definidos.

1. É um suicídio?

Suicídio foi considerado inicialmente neste caso pelas seguintes razões que posteriormente foram descartadas:

a. Senhorita Smith estava sofrendo de uma depressão flutuante seguida da morte de seu filho Daniel, a quem ela era extremamente apegada.
b. Sua depressão, além da perda do seu filho, três dias após o parto por cesariana de sua filha ocorrer, teve como fator crítico a época na qual as mulheres estão predispostas a uma depressão endógena (chamada depressão pós-parto). Além disso, a depressão da senhorita Smith pode ter sido estimulada pela resposta fisiológica a uma dolorosa incisão cesárea.
c. Senhorita Smith alegou que "queria morrer" após a perda de seu filho Daniel mas ela não desenvolveu nenhum plano específico de ação.
d. Houve um episódio de quase afogamento vários meses antes que poderia ser relacionado como uma tentativa de suicídio, entretanto ela agradeceu a pessoa que a resgatou (ver abaixo).
e. Em um determinado momento, senhorita Smith declarou que desejaria morrer da mesma forma que seu ídolo Marilin Monroe, que morreu por suicídio. Deve ser observado que senhorita Monroe empregou o hidrato de cloral (em combinação com barbitúrico) segundo foi altamente divulgado.
f. Enquanto ainda esteve cronicamente deprimida, senhorita Smith experimentou um estressor físico adicional considerável: uma infecção relacionada com abscessos, uma enterite viral, e uma gripe. Os mediadores químicos produzidos pelo organismo em resposta a essas alterações também estão sempre normalmente elevados na depressão maior.
g. Vários meses antes de sua morte, senhorita Smith comprou vários jazigos em um cemitério nas Bahamas e tinha possivelmente mandado confeccionar um vestido para o seu funeral.
h. Baseado nos relatos, senhorita Smith não parecia estar intoxicada quando foi vista viva pela última vez. Isto sugere que ela deve ter tomado uma apreciável dose de hidrato de cloral nas horas que precederam sua morte.
i. Senhorita Smith sofria de dor crônica e de tireoidite de Hashimoto, ambas associadas com depressão.
J. Hidrato de cloral pode resultar em icterícia nos casos de toxicidade crônica. A ausência dessas observações sugerem uma overdose que resulta em uma toxicidade aguda para o caso.

2. É uma overdose acidental?

O acidente é favorecido pelas seguintes razões:

a. Os níveis de hidrato de cloral podem ser definitivamente tóxicos e letais, mas não deveriam ser considerados letais para todos os casos, particulamente em pessoas que já desenvolveram alguma resistência a essas drogas através do uso crônico. Foi letal neste caso, entretanto, pela combinação com outras drogas.
b. Na maioria dos casos de suicídio a vítima ingere grandes quantidades de drogas para se certificar da morte. O frasco de hidrato de cloral encontrado próximo à senhorita Smith estava pela metade.
c. Em muitos casos de overdose por drogas receitadas os níveis estão elevados. Neste caso todas as drogas, exceto o hidrato de cloral, estavam em níveis terapêuticos.
d. Os relatos de suicídio são vagos e sem substância. Por várias razões, seu humor estava melhorando nos últimos meses e ela não parecia deprimida nos dias anteriores a sua morte.
e. Um episódio próximo de afogamento em uma piscina, vários meses antes, parece ter se seguido devido a uma overdose acidental de remédios do que por um ato real de suicídio. Realmente, ela agradeceu a pessoa que a salvou e não mostrou qualquer contrariedade por ter sido salva.
f. Provavelmente senhorita Smith não estava consciente dos riscos de utilizar múltiplas drogas enquanto estivesse com um estado fisicamente vunerável em conseqüência das infecções. Nessas ocasiões, ela pode ter se medicado além da conta com o hidrato de cloral a fim de aliviar os sintomas das infecções.
g. Senhorita Smith tinha um longo histórico por uso de drogas prescritas e havia se submetido a tratamento em um centro de reabilitação no passado. Ela estava acostumada a tomar muitos remédios quando queria e já tinha se super medicado no passado.
h. Senhorita Smith tinha tido um bebê recentemente e por alguma razão, estava planejando uma outra gravidez para o futuro próximo. Ela estava prestes a fazer um vídeo musical e tirar uma férias em Dubai. Esses tipos de planos futuros fazem de um possível suicídio algo improvável.
t. Não havia nota de suicídio (embora essas notas estejam ausentes em muitos casos) ou indícios recentes para sugerir uma idéia de suicídio.
j. Não houve evidências físicas ou histórico documentado dentro dos registros médicos que apoiassem tentativas anteriores de suicídio.
k. A obscessão de Senhorita Smith com Marilyn Monroe se desvaneceu com o tempo.
I. Senhorita Smith algumas vezes tomava seu hidrato de cloral direto do frasco tornando impossível determinar a dosagem exata ingerida. Nesta viagem ela tinha tomado múltiplas doses em combinação com seu "usual" suprimento de pílulas.

XII. Sumário

A. Causa da morte:

-toxicidade aguda por combinação de drogas (Hidrato de Cloral, Benzodiazepinas, Difenidramina)
-devido à ingestão de múltiplas drogas receitadas

B. Causas contribuintes para a morte:

-abscessos nas nádegas, enterite viral, gripe

C. Classificação da morte:

-acidente

D. Como o incidente ocorreu:

-ingestão de quantidades excessivas de Hidrato de Cloral em combinação com níveis terapêuticos de outros medicamentos

E: Provável mecanismo terminal:

-depressão respiratória

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MÉDICO LEGISTA DO CONDADO DE BROWARD - 5301 SW 31st AVENUE FORT LAUDERDALE, FL 33312

NOME: Vickie Lynn Marshall
SEXO: Mulher
RAÇA: Branca
IDADE: 39
DATA DE NASCIMENTO: 28/11/1967
AUTÓPSIA Nº : 07-0223
DATA DA AUTÓPSIA: 09 de fevereiro de 2007
HORA DA AUTÓPSIA: 10:36
LEGISTAS: Gertrude M. Juste, M.D. Médico Legista Associado e Joshua A. Perper, M.D. Chefe Legista
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RESULTADO FINAL DA PATOLOGIA:

I. INTOXICAÇÃO POR COMBINAÇÃO AGUDA DE DROGAS

A. Droga tóxica/letal:

Hidrato de Cloral (Noctec)

1.Tricloroetanol (TCE) 75ug/mL (metabólito ativo)
2.Ácido Tricloroacético ( TCA) 85ug/mL ( metabólito inativo)

B. Drogas terapêuticas:

1. Difenidramina (Benadryl) 0,11 mg/L
2. Clonazepam (Klonopin) 0,04 mg/L
3. Diazepam (Valium) 0,21 mg/L
4. Nordiazepam (metabólito) 0,38 mg/L
5. Temazepam (metabólito) 0,09 mg/L
6. Oxazepam 0,09 mg/L
7. Lorazepam 22,0 ng/mL

C. Outras drogas presentes mas não contribuíntes (atropina, topiramato, ciprofloxacin, acetaminofen)

II. PANICULITE DO GLÚTEO ESQUERDO COM FORMAÇÃO DE ABSCESSOS E HEMORRAGIAS RECENTES

III. FIBROSE COM NECROSE DA GORDURA (INJEÇÕES REPETIDAS NAS NÁDEGAS DE VÁRIOS MEDICAMENTOS), DA DERME, DOS TECIDOS SUBCUTÂNEOS, REGIÃO GLÚTEA BILATERAL GLUTEAL E COXA ANTERIOR DIREITA

IV. GASTROENTERITE LEVE DE ETIOLOGIA PROVAVELMENTE VIRAL

V. DEPRESSÃO LOGO APÓS UM PARTO DE UMA CRIANÇA A TERMO E MORTE RECENTE DO FILHO ADULTO (SETEMBRO 2006)

VI. HEPATOMEGALIA CONGESTIVA MODERADA (2550 GRAMAS)

VII. ADESÕES PLEURAIS FIBROSAS

VIII.TIREOIDITE CRÔNICA (HASHIMOTO)

IX. CICATRIZ SUPRAPÚBICA BEM RESOLVIDA (REFERENTE A UMA CESARIANA)

X FIBROSE MÍNIMA INSIGNIFICANTE DO MIOCÁRDIO

XI. INTERVENÇÕES MÉDICAS

A. Colocação de tubo endotraqueal
B. Colocação de um cateter na jugular direita
C. Colocação de um Dispositivo de Monitoramento Cardíaco e desfibrilador
D. Locais de venopunção com equimoses no pulso anterior esquerdo e nos dois cotovelos anteriores

XII. IMPLANTES NOS SEIOS COM CICATRIZES NA AREOLA ESQUERDA

XIII. MICRO-INFARTO NA MATÉRIA BRANCA DO LOBO OCCIPITAL ESQUERDO DO CÉREBRO

XIV.CONTUSÕES POSTERIORES NOS OMBROS

OPINIÕES:

Vickie Lynn Marshall era uma mulher branca de 39 anos de idade que morreu por causa de uma intoxicação aguda por combinação de drogas. Os abscessos nas nádegas, e uma enterite viral foram causas contribuíntes da morte.
A maneira da morte foi determinada como sendo: ACIDENTE
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Joshua A. Perper, M.D.,LL.B.,M.Sc. Date
Chief Medical Examiner
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Gertrude M. Juste, MD Date
Associate Medical Examiner


PROFISSIONAIS PRESENTES DURANTE A AUTÓPSIA:

Joshua A. Perper, M.D.,LL.B.,M.Sc., Legista Chefe; Gertrude M. Juste, M.D., Legista Associado; Predrag Bulich, M.D., Legista Assistente; Harold Schueler, Phd., Toxicologista Chefe; Stephen J. Cina, M.D., Legista Chefe Suplente; Joseph Anderson, Fotógrafo Forense; James Fleurimond, Fotógrafo Forense; Irma Motem, Técnica Forense; Dean Reynolds, Supervisor do Necrotério; Reinhard W. Motte, M.D., Legista Associado; Detetive Rich Engels do Gabinete do Sheriff do Condado de Broward, Unidade para Cenas de Crimes; Chefe do Departamento de Policia de Seminole e Mike Jacobs do Departamento de Polícia.

VESTIMENTA:

O corpo estava vestido com uma roupa verde clara do hospital, que estava intacta, seca e limpa. Não havia jóias presentes.

EXAME EXTERNO:

O corpo é de uma mulher branca bem desenvolvida, bem nutrida, aparentando 39 anos de idade. O corpo mede 71 polegadas (1,80m) e pesa 178 libras (80,740 kg). O corpo não embalsamado está bem preservado e frio ao toque devido à refrigeração. O rigor mortis está completamente desenvolvido nos maiores grupos musculares. O livor mortis está fixado exceto por manchas roxas posteriores por causa de pontos de pressão. Entretanto, durante o exame inicial, na sala de emergência, não havia rigor e a lividez era mínima e não fixada. A pele está intacta e não mostra evidências de trauma, exceto aquelas relativas às intervenções médicas. Os cabelos são loiros e medem pouco mais que 5 polegadas (12,7 cm) de comprimento na área frontal e mais que 19 polegadas (48,26 cm) de comprimento nas costas, contando a partir do alto da cabeça. Havia também múltiplas extensões de cabelos loiros incluindo várias faixas cor de rosa anexadas ao cabelo natural, que mostrava raízes castanho claras. As íris são castanhas e as pupilas iguais medindo 0,5 centímetro de diâmetro. As córneas estão claras e a esclerótica e conjuntivas estão livres de petéquias. Os ossos nasais estão intactos à palpação. As narinas estão desobstruídas e sem material estranho. Existe um nódulo de 3 milímetros no lado direito do nariz. Os dentes naturais estão em boas condições. As frênulas estão intactas. A mucosa oral e língua se apresentam sem lesões. Os ouvidos externos não têm lesões. Existem piercings em ambos os lóbulos das orelhas; não existem brincos ou jóias. Não existem vincos nos lóbulos das orelhas. O pescoço é simétrico e não mostra massas ou lesões. A traquéia esta alinhada. Os ombros são simétricos e sem cicatrizes. O tórax é simétrico e não mostra evidências de lesões. Existem dois seios com assimetria do seio esquerdo por causa de uma cicatriz. O abdômem plano não tem lesões. Existem piercings acima e abaixo do umbigo. As costas estão simétricas. As nádegas possuem pequenas cicatrizes bilaterais não proeminentes. Existe uma plana e circular cicatriz na posição inferior da nádega esquerda com aproximadamente ½ polegada de diâmetro (1,27 cm). A genitália está normal e compatível para uma mulher adulta. Não há evidências de lesões. O ânus não aparenta anormalidades. As extremidades superiores são simétricas e sem lesões. As unhas das mãos são longas e limpas. Existe uma cicatriz com ½ polegada na parte anterior do antebraço direito. Duas cicatrizes lineares paralelas medindo 1 polegada e 2 polegadas estão na superfície anterior do antebraço esquerdo. As extremidades inferiores são simétricas. As unhas dos dedos dos pés estão curtas e limpas. Não existe edemas das pernas ou pelvis. Não há movimentos anormais do pescoço, dos ombros, dos cotovelos, dos pulsos, dos dedos, da pelve, e dos tornozelos. Não há crépitos ósseos ou cutâneos presentes.

EVIDÊNCIAS DE LESÕES:

Uma dissecção da parte posterior do pescoço mostra uma vermelhidão de 2-¼ x 2-¾ polegadas (5,72 x 6,98 cm), recente contusão da camada subcutânea e superficial na parte posterior esquerda do ombro. Uma recente contusão com, 1-¾ x 1-½ polegadas (4,44 x 3,81 cm) está presente na parte posterior direita do ombro envolvendo a camada muscular superficial.

EVIDÊNCIAS DE RECENTES TRATAMENTOS MÉDICOS:

Um tubo endotraqueal tamanho 8, adequadamente posicionado e retido por um clamp de Thomas, está presente na boca com o marcador 22 nos dentes anteriores. Sensores para eletrocardiograma estão no tórax anterior na seguinte ordem: dois sobre o ombro direito, dois sobre o ombro esquerdo, um na parte superior do braço esquerdo, um de cada lado anterior, um de cada lado da perna anterior. Dois sensores para desfibrilador estão presentes: um à direita da linha média, acima do seio direito, e um à esquerda da linha média, abaixo do seio esquerdo. Existe um tubo para soro colocado no lado direito do pescoço. Uma marca recente de agulha na fossa antecubital direita e duas marcas recentes de agulhas estão na parte anterior do cotovelo com equimoses ao redor. Existe uma marca recente de agulha no terço medial do antebraço anterior esquerdo circundado por equimoses. Uma marca de agulha recente está no pulso esquerdo anterior com equimoses avermelhadas ao redor com 2,5 cm de diâmetro.

OUTROS ITENS DE IDENTIFICAÇÃO:

Existem múltiplas cicatrizes e tatuagens no corpo.

Cicatrizes:

Uma cicatriz plana com 2,0 x 1,2 cm está no quadrante superior do seio direito. Uma cicatriz com 1,2 x 2,3 cm está na porção medial do mamilo esquerdo. Existem cicatrizes circulares adjacentes em ambas as aréolas. A parte inframamária tem uma cicatriz linear transversa de 2,0 cm. Há cicatrizes lineares transversas de 9,5 cm compatíveis com mamoplastia esquerda e direita para implantes nos seios. Há cicatriz circular ao redor de piercings acima e abaixo do umbigo. Uma cicatriz com 2,3 cm de diâmetro está presente no terço médio da superfície anterior da coxa esquerda. Existem várias cicatrizes discretas e dispersas em ambas as nádegas. Existe um grupo de múltiplas cicatrizes, paralelas, lineares, e bem curadas na porção lateral anterior da perna direita e coberta por uma tatuagem.

Tatuagens:

Existe um par de lábios tatuados no quadrante abdominal inferior direito. Duas cerejas vermelhas estão no lado direito da pelve. Um “Playboy Bunny” (coelho da Playboy) está sobre a parte anterior da pelve. As palavras “Daniel” e “Papas” estão na região anterior da pelve. Uma tatuagem mista na perna e tornozelo direitos representam: o rosto de Cristo; Nossa Senhora de Guadalupe; a Bíblia Sagrada; o dorso nu de uma mulher; o rosto de Marilyn Monroe sorrindo; uma cruz; um coração flamejante. Uma sereia sobre uma flor com um par de lábios por baixo tatuada na parte inferior das costas.

EXAME INTERNO:

O corpo foi aberto com uma incisão comum do tipo Y. Os tecidos das mamas, quando cortados, revelaram implantes em ambos, cada um contendo 700ml de fluído claro. Os implantes estavam circundados por uma fina cápsula de tecido conectivo com um fluído amarelo. O conteúdo de cada cápsula foi coletado para culturas bacteriológicas.

CAVIDADES DO CORPO:

Os músculos do tórax e da parede abdominal estão normais em cor e consistência. Os pulmões não estavam hiperinflados tampouco atelectáticos quando as cavidades pleurais foram abertas. O pulmão direito mostra aderências à pleura parietal e ao diafragma. As costelas, o esterno e a coluna não exibiam fraturas. As cavidades pleurais esquerda e direita não tem fluídos livres. Existe extensa adesão fibrótica na pleura direita. O mediastino está alinhado. O saco pericárdico tem um volume normal de fluido amarelo claro. O diafragma não tem anormalidades. A gordura abdominal subcutânea mede 3 centímetros de espessura medida na altura do umbigo. A cavidade abdominal está alinhada com serosa lustrosa e sem coleções de fluídos livres. Os órgãos estão normalmente situados. O mesentério e o omento estão com aparências normais.

PESCOÇO:

Os tecidos moles e os músculos do pescoço, ao lado das hemorragias focais já descritas, não exibiam anormalidades. O osso hióideo e as cartilagens da laringe e tireóide estão intactas e não mostram evidências de lesões. A laringe e a traquéia estão recobertas pela mucosa rósea, estão íntegras e sem materiais estranhos. Existe uma área focal de hiperemia associada com o tubo endotraqueal. A epiglote e as cordas vocais estão dentro da normalidade. A vértebra cervical está intacta. As artérias carótidas e as veias jugulares estão irretocáveis.

SISTEMA CARDIOVASCULAR:

O coração e os grandes vasos contêm sangue líqüido vermelho escuro e coágulos pós-mortem. O coração pesa 305 gramas. A superfície epicardial tem uma quantidade normal de tecido adiposo amarelo. As artérias coronárias estão livres de aterosclerose. O miocárdio não mostra sinais ou evidências de hemorragia ou necrose. O tronco pulmonar e as artérias estão abertas in situ e não há evidências de tromboembolismo. A superfície da íntima aórtica está lisa com uns poucos ateromas amarelos esparços. A óstia dos ramos maiores são de distribuição e dimensões normais. A veia cava inferior e tributárias não têm coágulos ante-mortem.

SISTEMA RESPIRATÓRIO:

Os pulmões pesam 550 gramas e 500 gramas, direito e esquerdo, respectivamente. Existe uma pequena quantidade de pigmento subpleural antracótico no interior dos lobos. A superfície pleural está livre de exudatos; adesões pleurais foram descritas. A traquéia e os brônquios tem epitélio livre de irregularidades. A superfície dos pulmões estão rosadas e tem um leve edema. O parênquima pulmonar é de consistência comum e não mostra evidências de neoplasmas, consolidação, tromboembolismo, fibrose ou calcificação.

SISTEMA HEPATOBILIAR:

O fígado pesa 2550 gramas. As bordas do fígado estão algo espessadas. A cápsula está intacta. A superfície é de consistência normal e vermelho castanho. Não existem lesões focais. A vesícula contêm 15 ml de bile verde-escura. Não existem cálculos. A mucosa está irretocável. Os grandes dutos biliares estão patentes e não dilatados.

SISTEMA HEMOLINFÁTICO:

O timo não é identificado. O baço pesa 310 gramas. A cápsula está intacta. A superfície está firme e moderadamente congestionada. O tecido linfóide no baço está dentro dos limites normais. Os linfonodos não estão aumentados.

SISTEMA GASTROINTESTINAL:

A língua mostra um pequeno foco de hemorragia sublingual próximo da extremidade. O esôfago está vazio e normal. O estômago contém um volume estimado de 30 ml de fluído sanguinolento. A mucosa gástrica não mostra evidências de ulceração. Existe um leve achatamento de padrão rugoso dentro do antro com intensa hiperemia. O duodeno contém um espesso fluído de cor biliar. O jejuno, o íleo, e o cólon contêm fluído amarelado com material particulado, espesso, e opaco. Não existem grandes alterações quando da inspeção e palpação interna e externa exceto por uma descoloração branca amarelada da mucosa. O apêndice vermiforme está identificado. O pâncreas está amarronzado, lobulado e não mostra neoplasias, calcificação ou hemorragias. Não existem massas intraluminal ou pseudomembranas.

SISTEMA UROGENITAL:

Os rins são de tamanhos similares e pesam 160 gramas o direito e 190 gramas o esquerdo. As cápsulas estão intactas e retiradas com facilidade. A superfície cortical está arroxeada, congestionada, e levemente granular. O corte da superfície revela uma junção corticomedular bem definida. Não existem anormalidades estruturais da medula, cálices ou pelves. Os ureteres estão delgados. A bexiga tem aproximadamente 0,5 ml de urina amarela e turva. A mucosa está normal. A vagina está normalmente anelada e não contém material estranho. O útero mostra um endométrio avermelhado sem evidências de gravidez intra-uterina. As trompas de falópio e os ovários estão dentro dos limites normais.

SISTEMA ENDÓCRINO:

As glândulas supra-renais apresentam uma configuração normal com os córtices amarelo dourados bem demarcados na base da medula e sem evidências de hemorragia. A glândula tireóide está levemente fibrótica e apresenta um parênquima focal cinza pálido ao corte. A pituitária está dentro dos limites normais.

SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO:

Radiografias postmortem do corpo não mostraram fraturas curadas ou em processo de consolidação nem da cabeça, do pescoço, ou do esqueleto apendicular e axial. Os músculos estão normalmente formados. Dissecção anterior da coxa direita, das áreas já mencionadas com cicatrizes, revelaram fibrose subcutânea e múltiplos cistos contendo fluído amarelo turvo. As estruturas iguais a cistos mediam em média de 0,5 centímetro a 1,2 centímetro em diâmetro. Os cistos associados com a cicatriz medial tem 8 milmetros em diâmetro com as paredes calcificadas, e os cistos associados com a cicatriz lateral medem 1 centímetro de diâmetro. Dissecção das nádegas revela cicatrizes subcutâneas difusas do tecido adiposo bilateralmente com três estruturas císticas subcutâneas contendo um fluído fino, amarelo claro, no interior da nádega esquerda. A nádega direita contém cistos similares com pelo menos um cisto tendo paredes calcificadas. Ambas as nádegas possuíam focos recentes de pontos hemorrágicos dentro do tecido adiposo subcutâneo e nas camadas musculares superficiais e profundas extensivas à superfície da pele. Existe um abscesso profundo com 3,0 x 2,5 x 2,0 centímetros dentro da musculatura da nádega esquerda com pus consistente amarelo esverdeado. Um recente ponto hemorrágico feito por agulha se estende da parede do abscesso até a superfície da pele.

SISTEMA NERVOSO CENTRAL:

O couro cabeludo não apresentava hemorragia ou contusões. O crânio está intacto. Não existe hemorragia epidural, subdural ou subaraquinóide. O cérebro tem padrão convolucional normal e pesa 1300 gramas. As meninges estão claras. Na superfície cortical do cérebro há um achatamento leve a moderado do giro com estreitamento dos sulcos. O cérebro foi cortado após ser fixado em formalina e um relatório da neuropatologia está anexado.

PROCEDIMENTOS ESPECIAIS:

Camada após camada o pescoço foi dissecado tanto na parte anterior como posterior. Dissecção das costas foi completa incluindo a região glútea. Traços biológicos para evidências foram coletados. Cabelos foram retirados de várias partes da cabeça. A unhas da mão esquerda foram cortadas e preservadas. Amostras adicionais de sangue e tecido foram coletadas para exames de DNA.

XIII - Biografia (Não faz parte do relatório investigativo)

Anna Nicole Smith nasceu como Vicki Lynn Hogan em 28 de novembro de 1967, em Mexia, Texas. Depois que seu pai a abandonou quando ela era criança, sua mãe e tia se revezaram em seus cuidados. Aos 17 anos (então Vicki) casou-se com Billy Smith, e naquele mesmo ano, ele deram boas vindas ao mundo de seu filho Daniel. Mas o casamento durou pouco e a jovem Anna foi deixada sozinha a fim de cuidar de seu filho. Anna Nicole Smith dança topless. Para poder pagar as contas, Anna Nicole começou a trabalhar em bares de Houston, onde ela foi mais aclamada por suas nádegas do que por seus seios (ela não possuía ainda os seios pelos quais se tornou famosa). Como não estava dentro do padrão estético igual às outras dançarinas, Anna não trabalhou nas melhores horas para os clubes de topless, ao invés disso, foi colocada durante o período da tarde. Anna (que então usava vários pseudônimos como Nikki e Robin, antes de finalmente adotar o Anna Nicole) foi descoberta por um fotógrafo, e rapidamente percebeu que poderia usar seu corpo como uma ferramenta. Como seu sonho de infância era se tornar a nova Marilyn Monroe (seu idolo), Anna resolveu adotar um nome para si mesma. Fez uma cirurgia plástica. Após um aumento dos seios (Anna Nicole Smith insistiu em colocar dois implantes inseridos em cada um dos seios) e algumas cirurgias estéticas, ela estava pronta para grandes tempos, e ironicamente, fez o mesmo caminho que Marilyn Monroe. Ela entrou para o concurso da capa da Playboy, e apareceu na capa da revista com 24 anos de idade. Dois anos depois, Anna foi coroada a Playmate do Ano de 1993, que por si já é uma honra, permitiu que ela adquirisse maiores e melhores coisas. Graças a sua aparição na Playboy, o presidente da GUESS Paul Marciano, também responsável por modelar as carreiras de Eva Herzigova, Josie Maran e Shana Zadrick, viu o potencial de Anna e a convidou como uma modelo GUESS. Ela conseguiu sua estréia nas telas em 1994 na comédia Naked Gun 33 1/3: The Final Insult, seguida por uma aparição em The Hudsucker Proxy, estrelando Tim Robbins. Anna Nicole Smith se casa com J. Howard Marshall. Se o público quase não percebeu suas aparições nos filmes, ele certamente ouviu falar sobre o questionável casamento com o magnata do petróleo J. Howard Marshall II -- 63 anos mais velho que ela -- em 27 de junho de 1994. Anna permaneceu longe dos holofotes ao lado de seu marido preso a uma cadeira de rodas até que ele morreu em 1995. Em 1996, a ex-Playmate entrou em bancarrota, depois que uma ex-assistente a processou por assédio sexual (ela teria tido que pagar uma indenização de $850.000 dólares). Anna Nicole herda $450 milhões de dólares. Ainda que Marshall tenha deixado essa herança para ela, os seus outros herdeiros alegaram que ela não poderia receber o que foi deixado, porque a acusavam de maus tratos a ele durante seus últimos dias de vida e por se casar por razões oportunísticas. Ela não foi mencionada em qualquer testamento, mas alegou que ele teria oferecido metade do seu dinheiro para acelerar a decisão dela a se casar com ele. Após uma amarga batalha judicial entre Anna e o filho de Marshall, E. Pierce Marshall, ela foi recompensada com $450 milhões de dólares em 2000. Em 4 de agosto de 2002, o Canal E! colocou no ar a primeira temporada do The Anna Nicole Show. Embora Anna tivesse ganho peso de modo considerável, os telespectores sintonizavam para assisitir Anna falar e fazer tolices dela mesma semana após semana. Antes que iniciasse a segunda temporada, os produtores do programa pediram para que ela perdesse peso antes que as gravações começassem, e com a ajuda do TrimSpa, se utilizou de um suplemento que alegava bloquear a gordura antes de ser absorvida, Anna emagreceu significativamente e relatou ter perdido 36 Kg. Ainda que Anna Nicole estivesse em grande forma, o programa foi cancelado em 2004. Anna Nicole gastou os poucos anos futuros repleta de conflitos. Seu filho de 20 anos, Daniel, morreu repentinamente em 2006, e ela ficou presa em meio a pendências jurídicas a fim de determinar a paternidade de sua filha, Dannielynn, em 2006 e 2007. Anna Nicole morre envolvida em todos esses conflitos em 8 de fevereiro de 2007. Anna Nicole Smith foi encontrada inconsciente em seu quarto de hotel na Florida. Foi declarada morta logo após a chegada ao hospital. Foi definitivamente uma vida perdida cedo demais.
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1-DEA é o departamento americano que controla o uso de todas as drogas consideradas potencialmente aptas ao abuso e ao vício. Utiliza cinco esquemas classificatórios de acordo com a intensidade dos riscos de abuso.(N.doT.)


Próximo artigo: A penicilina é segura para pacientes alérgicos à cefalosporina? (06/09/2008)

Artigo especial: A doença do fígado policístico (01/10/2008)